小儿磷酸酶过少症
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小儿磷酸酶过少症(hypophosphatasia)是一种少见的常染色体隐性遗传性疾病，少数为显性遗传。多发生于小儿，其特点是血液、肝脏骨骼和肾脏等组织中的碱性磷酸酶活性低下或消失，骨化不全，易骨折和尿液中磷酰乙醇氨(phosphorylthanolamine)排出量增加。本症于1948年由Rathbun详细综述命名，又称Rathbun综合症，临床较少见。
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小儿磷酸酶过少症的病因
(一)发病原因
本病多为常染色体隐性遗传性疾病，少数显性遗传，病因不完全清楚。疑似因体内碱性磷酸酶不足或成骨细胞和软骨细胞的功能不良，所产生的软骨基质和骨样组织性能不佳，碱性磷酸酶的形成减少，钙盐不能正常地沉着。
常染色体隐性遗传通常有以下规律：(1)假如父母正常，孩子受累，那么父母都是杂合子，并且他们的孩子中平均有1/4的人会受累，1/2是杂合子，1/4正常。(2)受累者和基因型正常的人结婚生出的孩子都将是表型正常的杂合子。(3)受累者和杂合子结婚生出的孩子平均1/2将受累，1/2是杂合子。(4)两个受累者结婚生出的孩子都将受累。(5)男女受累的机会均等。(6)杂合子表型正常，但属携带者。假如遗传病是由于某一特定蛋白质缺失所致(例如酶)，那么携带者一般来说这种蛋白质的量会减少。假如已经知道突变的部位，分子遗传学分析可以鉴定表型正常的杂合子个体。近亲婚配在常染色体隐性遗传病中有重要作用。有血缘关系的人更容易携带同一个突变等位基因。
常染色体显性遗传，是指缺陷基因呈显性表达，50%的子女都有发病可能性的遗传性疾病。通常有以下几条规律：（1）受累者的父母中有一方受累；（2）受累者和未受累者所生的孩子中，受累和未受累的平均数相等；（3）父母中有一方受累而本人未受累时，他的子孙也不会受累；（4）男女受累的机会相等；（5）受累者子女中出现病症的发生率为50%。
(二)发病机制
骨组织中骨样组织大量堆积，钙盐不能正常沉着，骨小梁排列不规则，成骨减少。由于钙盐不能参加正常骨化，继发高钙血症和尿钙排量增加，常于婴儿时期出现肾脏损伤，表现为肾脏轻度间质纤维化，肾小球萎缩或在肾小管及其周围组织有钙盐沉积，以致肾功能不全。同时，由于高钙血症使颅缝早期愈合。因牙本质结构不良和牙周膜附着不佳，牙齿发育不良，常见乳齿早脱。
小儿磷酸酶过少症的症状
根据临床症状出现的早晚分为新生儿型(又称先天性致死型(congenital lethal hypophosphatasia))、婴儿型、儿童型和青少年型(hypophosphatasia tarda)。但上述各型并无截然分界，常常是病情修复和好转过程的延续表现。
新生儿型于出生后即出现颅骨软化、肢体短粗、弯曲畸形及骨折，常伴有肢体表面皮肤的环形深凹切迹，有些病例可见蓝色巩膜(巩膜外观呈均匀的亮蓝色或蓝灰色，而角膜缘外稍显淡白色)、惊厥、青紫等症状，严重者出生时即为死胎，因胸廓软弱无力和呼吸困难易致死亡。
婴儿型常于生后1～6个月发病，表现为体重不增，生长缓慢及头围增长亦缓慢，颅骨软化、颅缝增宽、囟门突出、头皮静脉怒张、胸廓畸形和四肢弯曲。当高钙血症和肾功能损伤时，可出现厌食，呕吐、便秘、发热、多饮多尿，肌张力低下、惊厥，蛋白尿或脓尿。有些患儿可见皮肤色素沉着。
当病变自然好转，延续到2岁以后，可见儿童型症状，如走路较晚、步态不稳、肢体疼痛、弯曲畸形，牙齿发育不良等。龋齿和乳牙早脱亦属常见。因颅缝早闭，常发生继发性颅压增高或神经系统症状。发病年龄越大，临床症状越不典型，病变亦较轻。个别患儿仅表现为乳牙早脱、骨骼病变不明显。
成人型常只感觉到骨疼的症状，容易骨折以及小儿时期病变所遗留的轻重不等的骨畸形。少数病人在关节、肌腱和椎间韧带周围发生钙化。
临床表现特点，血、尿生化检查和X线照片，是诊断本症的主要依据。
小儿磷酸酶过少症的诊断
小儿磷酸酶过少症的检查化验
一、实验室检查
在血清、骨骼、肝、肾、胰、肠黏膜、肺、脑膜和脑实质以及白细胞等组织中、碱性磷酸酶活性明显下降或消失。病人及杂合子携带者的血和尿内均有大量的磷酸酰乙醇氨(phosphoethanolamine，PEA)。
国外资料报告，尿和血浆PEA的正常值分别为17～99μmol/dl，0.21～0.33μmol/dl。肾脏PEA清除率正常值4～12ml/min。杂合子携带者尿PEA是正常值的3～8倍;血浆浓度大约为2倍;肾PEA清除率是正常值的4倍。低磷酸酶血症患者尿PEA是正常值的10～50倍，血浆PEA是杂合子的2倍(0.75～0.85μmol/dl)。血钙常升高，高尿钙。肾功能损伤时，可出现蛋白尿或脓尿，血非蛋白氮增高。
二、辅助检查
X线检查：轻症病例的骨骼表现与重症佝偻病相似，重者全身骨骼的骨化不全，长骨干骺端呈锯齿状凸凹不平，骨化不均匀，常见未骨化的透亮区，骨干弯曲成角，更甚者一些骨骼完全不骨化。
婴儿时期多见颅盖骨菲薄，骨化不全或仅见不规则的骨化中心，颅缝与囟门增宽。
儿童时期可见病变修复，重新骨化或遗留骨畸形及骨折，由于颅缝早闭可出现头颅狭小和颅压增高的X线征象。
小儿磷酸酶过少症的鉴别诊断
出生后表现肢体短小、弯曲和颅骨软化的病例需与成骨不全、颅锁骨发育不全或软骨发育障碍等疾病鉴别;
成骨不全：成骨不全(Osteogenesis Imperfecta)又称脆骨症(Fragililis ossium)，原发性骨脆症(idiopathic osteopsathyrosis)及骨膜发育不良(periosteal dysplasia)等。其特征为骨质脆弱、蓝巩膜、耳聋、关节松弛，是一种由于间充质组织发育不全，胶原形成障碍而造成的先天性遗传性疼痛。
颅锁骨发育不全：先天性颅锁骨发育不全是一种先天性全身性膜性骨骨化不全，以颅顶骨与锁骨发育障碍为主要特征，可多骨或单骨受累。病变累及面较广，除主要累及锁骨、颅骨以外，尚可存在骨盆骨化不完全，脊柱畸形变扁、附件缺如或隐性脊柱裂等，牙齿以及腕骨、骨钙化缓慢等情况。症状表现主要为头大面小，肩下沉、狭胸，前客、头顶及下颌相对较大，锁骨可部分或完全缺如，通常为对称性。有时合并有肌肉异常，如三角肌的前部和斜方肌的锁骨部缺如。
软骨发育不全：软骨发育不全(achondroplasia)又称胎儿型软骨营养障碍(chondrodystrophia fetalis)，软骨营养障碍性侏儒(chondrodystrophic dwarfism)等。是一种由于软骨内骨化缺陷的先天性发育异常，主要影响长骨，临床表现为特殊类型的侏儒-短肢型侏儒。智力及体力发育良好，病人常作为剧团或马戏团的杂技小丑。出生时即可发现患儿的躯干与四肢不成比例，头颅大而四肢短小，躯干长度正常。肢体近端受累甚于远端，如股骨较胫、腓骨，肱骨较尺、桡骨更为短缩，这一特征随年龄增长更加明显，逐渐形成侏儒畸形。
乳牙早脱尚需与组织细胞增生症、颌骨感染及发生于齿、颌骨的肿瘤等疾病相鉴别;
有高钙血症的病例，主要依据X线检查与其他各种原因造成的高钙血症，如甲状旁腺功能亢进，婴儿特发性高钙血症或维生素D中毒等相鉴别。
本症的骨骼X线表现虽与佝偻病相似，但其血清钙、磷均正常，而碱性磷酸酶降低，经维生素D治疗无效，故不难鉴别。
小儿磷酸酶过少症的并发症
小儿磷酸酶过少症常继发高钙血症，出现肾脏损伤，致肾功能不全，多饮多尿。使颅缝早期愈合，常发生继发性颅压增高或神经系统症状，少数可发生关节、肌腱和椎间韧带周围钙化。肢体短粗、弯曲畸形及骨折，因胸廓畸形、软弱无力和呼吸困难，易致死亡。
高钙血症：高钙血症是指血清离子钙浓度的异常升高，血清钙浓度高于2.75mmo1/L即为高钙血症。血清钙大于4.5mmol/L，可发生高钙血症危象，如严重脱水、高热、心律紊乱、意识不清等，患者易死于心搏骤停、坏死性胰腺炎和肾衰竭等。症状有体重减轻，全身肌肉软弱无力、头痛、失眠、食欲减退、恶心、烦渴、多饮、多尿等。
肾功能不全：肾功能不全(renal insufficiency)是由多种原因引起的，肾小球严重破坏，使身体在排泄代谢废物和调节水电解质、酸碱平衡等方面出现紊乱的临床综合症后群。预后严重，是威胁生命的主要病症之一。病人可以出现贫血，疲乏无力，体重减轻，精神不易集中等。但常被忽视，若有失水、感染、出血等情形，则很快出现明显症状。肾功能衰竭期。肾脏功能已损害相当严重，75%-95%，不能维持身体的内环境稳定，患者易疲劳，乏力，注意力不能集中等症状加剧，贫血明显，夜尿增多，血肌酐、尿素氮上升明显，并常有酸中毒。此期又称氮质血症期。尿毒症期或肾功能不全终末期。此期肾小球损害已超过95%，有严重临床症状，如剧烈恶心、呕吐，尿少，浮肿，恶性高血压，重度贫血，皮肤瘙痒，口有尿臊味等。
多尿：正常健康人24 h尿量约 1500~2 000ml;如果24h尿量超过2500ml称为多尿
继发性颅压增高常见症状如下：头痛、呕吐、视神经乳头水肿;急性或亚急性颅内压增高时，脉搏缓慢(50～60次/分)，若压力继续增高，脉搏可以增快。颅内压迅速增高时血压亦常增高。呼吸多为频率改变，先深而慢，随后出现潮式呼吸，也可浅而快，过度换气亦不少见;意识及精神障碍。颅内压急剧增高时可致昏迷，或呈不同程度的意识障碍，如意识模糊、嗜睡等，慢性颅内压增高时，轻者记忆力减退、注意力不集中，重者可呈进行性痴呆、情感淡漠、大小便失禁。老年及中年患者精神症状多见;癫痫大发作、眩晕、一侧或两侧外展神经麻痹、双侧病理反射或抓握反射阳性等。
小儿磷酸酶过少症的预防和治疗方法
预防措施应从孕前贯穿至产前。
婚前体检在预防出生缺陷中起到积极的作用，作用大小取决于检查项目和内容，主要包括血清学检查(如乙肝病毒、梅毒螺旋体、艾滋病病毒)、生殖系统检查(如筛查宫颈炎症)、普通体检(如血压、心电图)以及询问疾病家族史、个人既往病史等，做好遗传病咨询工作。
孕妇尽可能避免危害因素，包括远离烟雾、酒精、药物、辐射、农药、噪音、挥发性有害气体、有毒有害重金属等。在妊娠期产前保健的过程中需要进行系统的出生缺陷筛查，包括定期的超声检查、血清学筛查等，必要时还要进行染色体检查。
一旦出现异常结果，需要明确是否要终止妊娠;胎儿在宫内的安危;出生后是否存在后遗症，是否可治疗，预后如何等等。采取切实可行的诊治措施。
所用产前诊断技术有：①羊水细胞培养及有关生化检查(羊膜穿刺时间以妊娠16～20周为宜);②孕妇血及羊水甲胎蛋白测定;③超声波显像(妊娠4个月左右即可应用);④X线检查(妊娠5个月后)，对诊断胎儿骨骼畸形有利;⑤绒毛细胞的性染色质测定(受孕40～70天时)，预测胎儿性别，以帮助对X连锁遗传病的诊断;⑥应用基因连锁分析;⑦胎儿镜检查。
通过以上技术的应用，防止患有严重遗传病和先天性畸形胎儿的出生。
小儿磷酸酶过少症的西医治疗
(一)治疗
重症病人常于生后不久或1岁内死亡。病情轻者随年龄增长骨病变可自行修复，临床症状可减轻，血、尿生化改变也可有所改善，但仍不正常。
本病除对症治疗外，尚无特效方法。高磷酸盐剂(中性磷酸钠)持续治疗可使血磷轻度升高，增加尿焦磷酸盐的排泄，X线显示骨钙化明显改善。Bongiovanni等报告3例患者用中性磷酸钠1.25～3.0g/d，分～5次口服，可使本病有改善。
对高钙血症可给低钙饮食或加用可的松治疗。骨骼畸形严重和颅缝早期愈合的病例可考虑采用外科手术。目前已经能应用敲除基因小鼠制作低磷酸酯酶症的动物模型及进行基因研究，基因治疗才能从根本上改变此病的预后。
(二)预后
一般认为病变发生越早，病情越重，预后越差，骨化障碍的表现亦重。重症病人常于生后不久或1岁内死亡。病情轻者随年龄增长骨病变自行修复，临床症状减轻，血、尿生化改变也可有所改善，但仍不正常。
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