间歇性寒颤
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疟疾是由疟原虫引起的传染病，以间歇性寒颤、高热、出汗和脾肿大、贫血等为特征。
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间歇性寒颤的原因
(一)发病原因
疟原虫在分类学上属于血孢子虫目、疟原虫科、疟原虫属(plasmodium)，寄生于人体的有四种疟原虫，分别引起间日疟、恶性疟、三日疟和卵形疟，我国虽然四种疟原虫都存在，但主要是间日疟原虫(plasmodium vivax)和恶性疟原虫(plasmodium falciparum)。三日疟原虫(plasmodium malaria)少见，卵形疟原虫(Plasmodium ovale)仅发现几例。
1.形态 在红细胞内发现疟原虫是确诊疟疾和虫种鉴别的重要依据。疟原虫在红细胞内寄生期称为红内期，这一阶段随着虫体生长、发育、繁殖时期的不同，其形态变化很大(多形性)，一般可分为三个主要发育期，即滋养体期、裂殖体期和配子体期。用光学显微镜观察疟原虫形态时，须将薄血膜涂片用瑞氏或姬氏液染色，染色后的疟原虫核为紫红色，胞质为蓝色，疟色素不受染色的影响仍为棕褐色。①滋养体期(trophozoite)：为疟原虫在细胞内最早出现的摄食和生长的阶段，按其发育的先后又有早期滋养体和晚期滋养体之分。早期滋养体的胞质较少呈纤细的环状，中间为空泡，颇似戒指的指环，细胞核较小，位于环的一侧，颇似戒指上的宝石，故此时也称环状体(signet ring)。以后虫体明显发育增大，有时伸出伪足，胞核亦增大，胞质中开始出现消化分解血红蛋白后的最终产物疟色素颗粒(malarial pigments)，被感染的红细胞形态又发生变化，并可出现不同形态的小点，此时称为晚期滋养体(亦称大滋养体)。②裂殖体期：晚期滋养体发育成熟后虫体外形变圆，胞质内空泡消失，核开始分裂，称为裂殖体前期或未成熟裂殖体。裂殖体前期的核继续分裂，胞质随之也分裂，疟色素渐趋集中。最后分裂的每一小部分细胞质包绕一个细胞核，形成许多小的个体，称为裂殖子(merozoite)，这种含有裂殖子的虫体称为裂殖体或成熟裂殖体。③配子体期(gametocyte)：疟原虫在红细胞内经过数代裂体增殖后，部分裂殖子进入红细胞后不再进行裂体增殖，核增大，胞质增多，最后发育为圆形、椭圆形或新月形的个体，称为配子体。配子体有雌雄(或大小)之分，虫体较大、胞质致密、疟色素多而粗大、核致密而偏于虫体一侧者为雌配子体(大配子体);疏松而位于虫体中央者为雄配子体(小配子体)。寄生于人体红细胞内四种疟原虫的形态虫体较小、胞质稀薄、疟色素少而细小、核鉴别见表1。
2.生活史 寄生于人体的四种疟原虫，其生活史过程大致相同，都需经过无性生殖与有性生殖两个世代，均分为红细胞外期、红细胞内期和孢子增殖期三个阶段，都需要人和按蚊两个宿主。在人体内先进入肝细胞发育(红细胞外期)，后在红细胞内进行裂体增殖而大量繁殖(红细胞内期)，最后分化出配子体，完成无性生殖，开始了有性生殖的初期发育。在按蚊体内进行配子生殖和孢子增殖的有性生殖发育(孢子增殖期)。无性生殖在人体内完成，有性生殖在蚊体完成，故人为疟原虫的中间宿主，蚊为其终末宿主。
(二)发病机制
疟原虫生活史的致病阶段主要是红细胞内期。疟疾的一切临床症状和体征，包括典型疟疾周期性发作、继发贫血及脾大，严重者还可引起的凶险型疟疾、疟性肾病、黑尿热等，均由红内期裂体增殖的疟原虫及其引起的病理生理改变所致。红细胞外期对肝细胞虽有损害，但无明显临床症状，然而它与疟疾的潜伏期及复发有关。从疟疾发病的整个过程来看，蚊唾液腺中的子孢子侵入人体后到临床发作前，都要经过一段潜伏期，继之临床发作;若未经彻底治疗，则经过或长或短的潜隐期(latent period)又出现再燃或复发。
1.潜伏期 由疟原虫侵入人体到出现疟疾发作时止为潜伏期。如疟疾系蚊虫传播引起，则潜伏期包括红外期发育的时间和红内期疟原虫裂体增殖达到一定数量的时间;若因输血等方式直接把红内期疟原虫注入人体引起，其潜伏期仅为红内期疟原虫增殖到一定数量的时间。
2.疟疾发作、再燃与复发 疟疾的一次典型发作为发冷、发热、出汗三个连续阶段，全过程大约为8～10h。在发作之后患者体温恢复正常转为间歇期。疟疾发作与红内期疟原虫裂体增殖周期有关，同时与红内期疟原虫的数量也有一定的关系。发作的动因是由于红细胞被裂殖体胀破后，裂殖子、原虫代谢产物、残余和变性的血红蛋白以及红细胞碎片等，一起进入血流，这些物质一部分被巨噬细胞吞噬，刺激巨噬细胞产生内源性致热原，后者与疟原虫代谢产物共同作用于下丘脑的体温调节中枢，通过神经系统的调节机制而引起寒战、发热，待血内刺激物被清除后，体温开始恢复正常。典型的发作间隔与疟原虫红内期裂殖周期相吻合。随着疟疾发作次数增多，人体对原虫产生了免疫力，或经不彻底的治疗，大部分红内期疟原虫被消灭，不再出现临床症状。但经过几周或几个月，在无再感染的情况下，残存的疟原虫可能由于某种原因(如抗原变异等)逃避免疫作用及机体一般抵抗力和特异性免疫力下降，重新大量繁殖引起再次发作，称再燃(recrudescence)。疟疾初发后红内期疟原虫已被人体免疫力或杀裂殖体药物彻底肃清，但由于红外期的疟原虫，即肝细胞内迟发型子孢子的存在，待其休眠结束，开始裂体增殖产生的裂殖子重新侵入红细胞后大量繁殖，再次引起原虫血症致疟疾发作，称之为复发(relapse)。复发时由于机体已有一定的免疫力，症状一般较初发时轻，发作次数也较少。
3.贫血和肝脾大
(1)贫血：疟疾反复发作后，红细胞数量迅速下降，血红蛋白降低，引起不同程度贫血。恶性疟的贫血更为严重，因为恶性疟原虫侵犯各种红细胞，繁殖数量大，破坏红细胞较严重。疟疾发作次数越多，病程越长，贫血越重。
(2)肝脾大：疟疾患者可出现肝大，在小儿患恶性疟时尤为显著。脾大是疟疾患者早期出现并有显著特点的体征。初发患者在发作3～4天后开始出现脾肿，原因是充血及巨噬细胞大量增生。
(3)疟疾肾病综合征：疟疾在发作过程中可以并发肾小球肾炎急性肾衰竭或肾病综合征。一般认为属免疫病理现象，为第Ⅲ型变态反应。疟疾急性期引起的肾病是一时性的可逆性病变，经抗疟治疗可痊愈。长期未愈的部分患者，可出现肾病综合征。疟疾肾病以恶性疟和三日疟患者较常见。
(4)凶险型疟疾：是指血液中查见恶性疟原虫又排除了其他疾病的可能性而具备下列表现之一：超高原虫血症(外周血液中恶性疟原虫无性体的感染率>5%);持续6h以上昏迷或其他意识方面的障碍;重症贫血(血红蛋白<71g/L);黄疸;水、电解质或酸碱平衡失调;肾衰竭(24h尿量少于400ml);高热或有其他夹杂症者。凶险型疟疾一般发生在恶性疟暴发流行时期，或在无免疫力的人群中。此型患者开始发病多与一般病例无异，但发作一、二次后突然病情转重，症状错综复杂，变化无常，病情发展快而险恶，病死率高。凶险型疟疾临床表现80%以上见于恶性疟患者。按临床症状划分为脑型、超高热型、厥冷型、胃肠型等，其中以脑型疟居多。
间歇性寒颤的诊断
1.血中病原体检查 人体四种疟原虫只有恶性疟一种在周围血内仅见环状体和配子体，且在发作期检出机会较多，发作间歇期多数原虫进入内脏毛细血管，如当时配子体尚未出现，则血检可能暂呈阴性，因此恶性疟在发作期间查血最为适宜;其余三种疟疾的血检不受时间限制，无论在发作期及间歇期均可见到原虫。临床上酷似疟疾，血检原虫阴性者，应坚持一天查血2次，连续几天。细致地按规定检查厚血膜，其功率高于薄血膜很多倍，凡是疟疾，最终定能在周围血中查到疟原虫。从患者耳垂或指尖刺取血液涂片、染色、镜检，迄今仍是最可靠的确诊疟疾方法，如发现红内期疟原虫即可确诊。
鉴于镜检法的准确性受到血中原虫密度、制片和染色技术、服药后原虫变形或密度下降以及镜检经验等因素的影响，近年来对传统的血检法有了一些改进。其一为Becton Dickinson公司QBC法(quantitative buffy coat)。用含有抗凝剂和吖啶橙的毛细管，取病人60μl血，加一个浮器，离心后，疟原虫浓集在红细胞上层和白细胞下层，由于管中央有浮器存在，把上述两层细胞和疟原虫推向管壁，可以直接在荧光显微镜下检查发荧光的疟原虫。此法有浓缩作用，可提高敏感度，不需要染色，节省了时间。其二是0.5%～1.0%皂素溶液代替普通水溶血，然后以吉氏液染色后镜检。优点是以皂素处理过的厚血膜底板清晰，无红细胞残骸和血小板干扰，有助于疟原虫检出。
2.免疫学检测 ①检测疟原虫抗原;可查出原虫血症者，故对临床诊断为现症病人以及从人群中查传染源、考核疗效均可使用。主要方法有琼脂糖扩散试验、对流免疫电泳、酶联免疫吸附试验、直接荧光或酶免疫染色法等;②检测疟原虫抗体：可用于流行病学调查，追溯传染源;借助测定流行区人群抗体水平的高低，来推断疟疾的流行趋势;过筛供血者以预防疟疾输血感染，以及考核抗疟措施的效果等。此外对多次发作又未查明原因者，检测疟疾抗体有助于诊断。检测抗体的方法较常用的有间接荧光抗体试验、间接血凝试验、酶联免疫吸附试验等。
3.核酸探针检测 目前国内外已有几种不同的核酸探针用于疟原虫的检测。由于其独特的高特异性，敏感性可高于镜检，认为核酸探针技术非常有希望替代常规的显微镜检查，且可在短时间内成批处理大量样本，已被认为可以定量及估算疟原虫血症水平，是疟疾流行病学调查及评价抗疟措施效果很有潜力的诊断工具。目前大量生产核酸探针和大规模现场使用尚存在一些技术问题须解决。
4.PCR检测 目前公认，在各种疟疾检测方法中，PCR方法的敏感性和特异性是最高的。为进一步提高PCR技术的敏感性和特异性，以及便于在实际工作中推广，在此基础上，又进行了巢式PCR(nested PCR)、PCR-ELISA等方法的研究。除能够直接检测抗凝血样中的疟原虫外，PCR检测滤纸干血滴上的疟原虫技术也已成熟，从而便于以PCR技术监测边远地区的疟疾。由于它对实验技术和条件的要求较高，从而限制了其在现场的应用。就目前多数疟区的条件，现场采血后，尚要回到具有较好条件的实验室做进一步的分析处理。
5.Dipstick方法 目前，世界卫生组织推荐应用Dipstick方法，其原理是利用恶性疟原虫能够合成、分泌一种稳定的水溶性抗原-富组蛋白Ⅱ(histidine rich proteinⅡ，HRPⅡ)，以其制备的单克隆抗体滴于免疫层析条上，经过吸附、洗涤与显色，检测血中富组蛋白Ⅱ的存在。据国外比较Dipstick及其他几种方法的报道，Dipstick方法诊断疟疾的敏感性(84.2%～93.9%)和特异性(81.1%～99.5%)均较高;且具有操作简便、快速稳定、易学的特点，适用于镜检或实验室技术质量难以保证、及待确定疟疾的流行范围、疟疾呈低度传播、需避免药物滥用以减少抗性发展的地区。必须指出的是，应用Dipstick方法也有一定的局限性，用此法难以检出尚处于潜伏期或血中仅含有成熟配子体的恶性疟原虫。
间歇性寒颤的鉴别诊断
间歇性寒颤的鉴别诊断：
1、发热伴寒战：发热伴寒战指由于疾病导致机体病理性体温升高并伴有寒战的症状。
2、高热寒战：寒战大多发生在急性发热性疾病之前。感染性疾病的致病原，作用于机体引起发热时，病人全身发冷、起鸡皮疙瘩和颤抖，即肌肉不自主活动，此称为恶寒战栗，简称寒战。寒战是高热的先声，寒战期间，体温已有升高，在发热不太高的前期，有时病人仅有全身发冷感，而无战栗，称为发冷。
3、恶寒：恶寒， 即怕冷、畏寒之意。恶寒的症状，在外感表证或阳虚里证都可出现。外感恶寒，是因风寒在表，必兼有发热、头痛、脉浮等表证;阳虚恶寒，是内脏虚寒，阳气不足，必见身冷、脉沉等里寒证。此外，还有里热盛而外现假寒的，虽有恶寒、手足冰冷的症状，但患者口渴、呼吸气粗、便秘、溺赤、脉多滑实。
4、颤抖：颤抖是一种规律性而反复的不自主的身体抖动, 可以发生在全身各处, 但以四肢为多. 幅度可以大或小, 速度可以快或慢 , 一般介于每秒 1至 10 次间.
1.血中病原体检查 人体四种疟原虫只有恶性疟一种在周围血内仅见环状体和配子体，且在发作期检出机会较多，发作间歇期多数原虫进入内脏毛细血管，如当时配子体尚未出现，则血检可能暂呈阴性，因此恶性疟在发作期间查血最为适宜;其余三种疟疾的血检不受时间限制，无论在发作期及间歇期均可见到原虫。临床上酷似疟疾，血检原虫阴性者，应坚持一天查血2次，连续几天。细致地按规定检查厚血膜，其功率高于薄血膜很多倍，凡是疟疾，最终定能在周围血中查到疟原虫。从患者耳垂或指尖刺取血液涂片、染色、镜检，迄今仍是最可靠的确诊疟疾方法，如发现红内期疟原虫即可确诊。
鉴于镜检法的准确性受到血中原虫密度、制片和染色技术、服药后原虫变形或密度下降以及镜检经验等因素的影响，近年来对传统的血检法有了一些改进。其一为Becton Dickinson公司QBC法(quantitative buffy coat)。用含有抗凝剂和吖啶橙的毛细管，取病人60μl血，加一个浮器，离心后，疟原虫浓集在红细胞上层和白细胞下层，由于管中央有浮器存在，把上述两层细胞和疟原虫推向管壁，可以直接在荧光显微镜下检查发荧光的疟原虫。此法有浓缩作用，可提高敏感度，不需要染色，节省了时间。其二是0.5%～1.0%皂素溶液代替普通水溶血，然后以吉氏液染色后镜检。优点是以皂素处理过的厚血膜底板清晰，无红细胞残骸和血小板干扰，有助于疟原虫检出。
2.免疫学检测 ①检测疟原虫抗原;可查出原虫血症者，故对临床诊断为现症病人以及从人群中查传染源、考核疗效均可使用。主要方法有琼脂糖扩散试验、对流免疫电泳、酶联免疫吸附试验、直接荧光或酶免疫染色法等;②检测疟原虫抗体：可用于流行病学调查，追溯传染源;借助测定流行区人群抗体水平的高低，来推断疟疾的流行趋势;过筛供血者以预防疟疾输血感染，以及考核抗疟措施的效果等。此外对多次发作又未查明原因者，检测疟疾抗体有助于诊断。检测抗体的方法较常用的有间接荧光抗体试验、间接血凝试验、酶联免疫吸附试验等。
3.核酸探针检测 目前国内外已有几种不同的核酸探针用于疟原虫的检测。由于其独特的高特异性，敏感性可高于镜检，认为核酸探针技术非常有希望替代常规的显微镜检查，且可在短时间内成批处理大量样本，已被认为可以定量及估算疟原虫血症水平，是疟疾流行病学调查及评价抗疟措施效果很有潜力的诊断工具。目前大量生产核酸探针和大规模现场使用尚存在一些技术问题须解决。
4.PCR检测 目前公认，在各种疟疾检测方法中，PCR方法的敏感性和特异性是最高的。为进一步提高PCR技术的敏感性和特异性，以及便于在实际工作中推广，在此基础上，又进行了巢式PCR(nested PCR)、PCR-ELISA等方法的研究。除能够直接检测抗凝血样中的疟原虫外，PCR检测滤纸干血滴上的疟原虫技术也已成熟，从而便于以PCR技术监测边远地区的疟疾。由于它对实验技术和条件的要求较高，从而限制了其在现场的应用。就目前多数疟区的条件，现场采血后，尚要回到具有较好条件的实验室做进一步的分析处理。
5.Dipstick方法 目前，世界卫生组织推荐应用Dipstick方法，其原理是利用恶性疟原虫能够合成、分泌一种稳定的水溶性抗原-富组蛋白Ⅱ(histidine rich proteinⅡ，HRPⅡ)，以其制备的单克隆抗体滴于免疫层析条上，经过吸附、洗涤与显色，检测血中富组蛋白Ⅱ的存在。据国外比较Dipstick及其他几种方法的报道，Dipstick方法诊断疟疾的敏感性(84.2%～93.9%)和特异性(81.1%～99.5%)均较高;且具有操作简便、快速稳定、易学的特点，适用于镜检或实验室技术质量难以保证、及待确定疟疾的流行范围、疟疾呈低度传播、需避免药物滥用以减少抗性发展的地区。必须指出的是，应用Dipstick方法也有一定的局限性，用此法难以检出尚处于潜伏期或血中仅含有成熟配子体的恶性疟原虫。
间歇性寒颤的治疗和预防方法
1.控制传染源 健全疫情报告，根治疟疾现症患者及带疟原虫者。
2.切断传播途径 主要是消灭按蚊，防止被按蚊叮咬。清除按蚊幼虫孳生场所及使用杀虫药物。个人防护可应用驱避剂或蚊帐等，避免被蚊虫叮咬。
3.提高人群抗病力 疟疾疫苗接种有可能降低本病的发病率和病死率，但由于疟原虫抗原的多样性，给疫苗研制带来较大困难。目前研制的主要是子孢子蛋白和基因疫苗，尚未能供现场应用。
疟疾疫苗、艾滋病疫苗与结核病疫苗已成为全球优先发展的三大疫苗。我国自主研制的“重组疟疾疫苗”已获得国家药品监督局及世界卫生组织的批准，进入临床试验。
化学药物预防是目前较常应用的措施。对高疟区的健康人群及外来人群可酌情选用。常用氯喹，口服0.3g/次，1次/周。在耐氯喹疟疾流行区，可用甲氟喹0.25g/次，1次/周。亦可选用乙胺嘧啶25mg/次，或多西环素0.2g/次，1次/周。
提富乐喹(tafenoquine)是一种8-氨喹类抗疟药，曾在加纳用安慰剂对G6 PD正常的人和非妊娠妇女做过预防恶性疟的随机、双盲研究，结果显示在用药的13周内，每周口服25mg组的预防效果为32%，50mg组为84%，100mg组为87%，200mg组为86%，不良反应少而轻，认为是一种较好的恶性疟预防用药。
目前正广泛用于临床病例治疗的青蒿琥酯不宜用作疟疾预防药物，以免疟原虫对它产生耐药性，从而缩短其临床应用周期。
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