生物化学与分子生物学/胆固醇代谢

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生物化学与分子生物学

脂类代谢
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一、肝胆固醇的来源及释放途径

胆固醇是体内最丰富的固醇类化合物，它既作为细胞生物膜的构成成分，又是类固醇类激素、胆汁酸及维生素D的前体物质。因此对于大多数组织来说，保证胆固醇的供给，维持其代谢平衡是十分重要的。胆固醇广泛存在于全身各组织中，其中约1/4分布在脑及神经组织中，占脑组织总重量的2%左右。肝、肾及肠等内脏以及皮肤、脂肪组织亦含较多的胆固醇，每100g组织中约含200至500mg，以肝为最多，而肌肉较少，肾上腺、卵巢等组织胆固醇含量可高达1%-5%，但总量很少。肝脏胆固醇来源见图5-19。

肝胆固醇的来源及释放途径

图5-19　肝胆固醇的来源及释放途径

人体固醇的来源靠体内合成及从食物摄取，正常人每天膳食中约含胆固醇300-500mg，主要来自动物内脏、蛋黄、奶油及肉类。植物性食品不含胆固醇，而含植物固醇如β谷固醇、麦角固醇等，它们不易为人体吸收，摄入过多还可抑制胆固醇的吸收。

(二)合成原料

乙酰CoA是胆固醇合成的直接原料，它来自葡萄糖、脂肪酸及某些氨基酸的代谢产物。另外，还需要ATP供能和NADPH供氢。合成1分子胆固醇需消耗18分子乙酰CoA、36分子ATP和16分子NADPH。

(三)合成基本过程

胆固醇合成过程比较复杂，有近30步反应，整个过程可根据为3个阶段。

1.3羟-3甲基戊二酸甲酰CoA(HMGCoA)的生成

在胞液中，3分子乙酰CoA经硫解酶及HMGCoA合成酶催化生成HMGCoA，此过程与酮体生成机制相同。但细胞内定位不同，此过程在胞液中进行，而酮体生成在肝细胞线粒体内进行，因此肝脏细胞中有两套同功酶分别进行上述反应。

2.

HMGCoA在HMG CoA还原酶(HMGCoA reductase)催化下，消耗两分子NADPH+H+生成甲羟戊酸(MVA)

甲羟戊酸(mevalonic acid，MVA)的生成

此过程是不可逆的，HMG还原酶是胆固醇合成的限速酶。

3.胆固醇的生成

MVA先经磷酸化、脱羧、脱羟基、再缩合生成含30C的鲨烯，经内质网环化酶和加氧酶催化生成羊毛脂固醇，后者再经氧化还原等多步反应最后失去了3个C，合成27C的胆固醇(图5-20)。

甲羟戊酸合成胆固醇

图5-20　甲羟戊酸合成胆固醇

胆固醇的结构

图5-21　胆固醇的结构　显示脂肪酸在胆固醇酯中的位点

(四)胆固醇合成的调节

胆固醇合成的过程中HMGCoA还原酶为限速酶，因此各种因素通过对该酶的影响可以达到调节胆固醇合成的作用。

1.激素的调节

HMGCoA还原酶在胞液中经蛋白激酶催化发生磷酸化丧失活性，而在磷蛋白磷酸酶作用下又可以脱去磷酸恢复酶活性，胰高血糖素等通过第二信使cAMP影响蛋白激酶，加速HMGCoA还原酶磷酸化失活，从而抑制此酶，减少胆固醇合成。胰岛素能促进酶的脱磷酸作用，使酶活性增加，则有利于胆固醇合成。此外，胰岛素还能诱导HMGCoA还原酶的合成，从而增加胆固醇合成。甲状腺素亦可促进该酶的合成，使胆固醇合成增多，但其同时又促进胆固醇转变为胆汁酸，增加胆固醇的转化，而且此作用强于前者，故当甲状腺机能亢进时，患者血清胆固醇含量反而下降。

2.胆固醇浓度的调节

胆固醇可反馈抑制HMGCoA还原酶的活性，并减少该酶的合成，从而达到降低胆固醇合成的作用，细胞内胆固醇来自体内生物合成或胞外摄取。血中胆固醇主要由低密底脂蛋白(LDL)携带运输，借助细胞膜上的LDL受体介导内吞作用进入细胞。当胞内胆固醇过高，可抑制LDL受体的补充，从而减少由血中摄取胆固醇。

现知遗传性家族高胆固醇血症患者体内严重缺乏LDL受体，因此LDL携带的胆固醇不能被摄取，来自膳食的胆固醇不能从血液中被迅速清除，故血中胆固醇浓度过高，当体内总胆固醇过高，超过合成生物膜、胆汁酸及类固醇激素等的需要时，胆固醇及其酯则沉积在动脉内皮下的巨噬细胞中(这些细胞是由迁移到动脉内皮下的血单核细胞分化而成的)，引起内皮下变形，进而导致血小板在动脉内壁集聚。若同时伴有动脉壁损伤或胆固醇转运障碍，则易在动脉内膜形成脂斑，继续发展可使动脉管腔变狭窄。可见动脉粥样硬化与血中高水平的胆固醇有关，特别与存在于LDL中的胆固醇水平有关。

二、胆固醇的转化

胆固醇在体内不被彻底氧化分解为CO2和H2O，而经氧化和还原转变为其它含环戊烷多氢菲母核的化合物。其中大部分进一步参与体内代谢，或排出体外。

胆固醇在体内可作为细胞膜的重要成分。此外，它还可以转变为多种具有重要生理作用的物质，在肾上腺皮质可以转变成肾上腺皮质激素；在性腺可以转变为性激素，如雄激素、雌激素和孕激素(progestogen)；在皮肤，胆固醇可被氧化为7-脱氢胆固醇，后者经常紫外线照射转变为维生素D3；在肝脏，胆固醇可氧化成胆汁酸，促进脂类的消化吸收。

胆固醇在肝脏氧化生成的胆汁酸，随胆汁排出，每日排出量约占胆固醇合成量的40%。在小肠下段，大部分胆汁酸又通过肝循环重吸收入肝构成胆汁的肝肠循环(见图5?2)；小部分胆汁酸经肠道细菌作用后排出体外。药物如消胆胺可与胆汁酸结合，阻断胆汁酸的肠肝循环，增加胆汁酸的排泄，间接促进肝内胆固醇向胆汁酸的转变。肝脏也能将胆固醇直接排入肠内，或者通过肠粘膜脱落而排入肠腔；胆固醇还可被肠道细菌还原为粪固醇后排出体外。

胆汁酸和胆汁酸盐的肝肠循环