焦磷酸钙沉积病
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焦磷酸钙沉积病，是一种累及关节及其他运动系统的，与二水焦磷酸钙(calcium pyrophosphate sedimentation，CPPS)晶体沉积有关的晶体性关节病，因此，又称之为焦磷酸关节病。
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焦磷酸钙沉积病的病因
(一)发病原因
尽管目前已经发现许多环境与遗传因素和焦磷酸钙沉积病有关，但至今尚未找到具有普遍性的特异性病因，本病的发生还有待进一步的研究。
1.衰老 是焦磷酸钙沉积病的一个主要相关因素。以往的研究结果表明，正常人膝关节滑液中的焦磷酸浓度随着年龄的增长而升高，提示这种与年龄有关的滑液成分的改变与本病有着密切的联系。近年来发现有一种老年性淀粉样蛋白可以与焦磷酸或钙离子紧密结合，但这种淀粉样蛋白似乎与焦磷酸钙沉积病并不呈正相关，而且组织学上证明这种淀粉样蛋白在软骨中沉积的部位与钙质沉积的部位并不相同。此外一些间接的证据提示老年常见的骨关节炎与本病呈正相关，但这种相关性还有待于进一步研究。
2.遗传因素 一些家族性焦磷酸钙沉积病，表现为常染色体显性遗传的遗传方式。这类患者往往伴有原发软骨成分和结构的异常。文献报道，一组瑞典的家族性焦磷酸钙沉积病例的研究发现，在焦磷酸钙结晶形成前就出现软骨中蛋白多糖的缺失，而美国和法国的关节软骨钙质沉积病例的研究则提示本病有焦磷酸代谢的异常，细胞内焦磷酸浓度升高。但是在英国的5个焦磷酸钙沉积病家族中却并未发现他们的关节滑液中有任何明显的异常。这些研究结果表明，焦磷酸钙沉积病的发生可能存在着不同的机制。
3.代谢因素 体外实验的结果都促使人们推断，焦磷酸钙沉积病可能是由于机体某些代谢机制紊乱造成焦磷酸代谢的异常。这些可能的代谢异常机制包括：
(1)由于以下原因造成焦磷酸的降解减少：①碱性磷酸酶浓度的下降;②由于存在一些抑制碱性磷酸酶的离子(如甲状旁腺机能亢进引起的高钙血症，血色素沉着症引起的铁离子浓度的升高，Wilson病引起的铜离子浓度升高等);③低镁血症。
(2)由于血色素沉着症或Wilson病造成的成核剂浓度升高而加快成核反应，使焦磷酸钙更易沉积。
(3)高钙血本身可以加速焦磷酸钙的沉积。
(4)甲状旁腺机能亢进时，甲状旁腺素可以激活更多的腺苷酸环化酶，从而增加焦磷酸的来源。
4.骨关节炎和关节损伤 无论是从组织学还是流行病学的研究结果来看，至少就膝关节而言，焦磷酸钙沉积病和骨关节炎是密切相关的，但至今仍未阐明其机制。而继发于一些关节疾病(如幼年性关节炎的晚期并发症)和关节外伤的焦磷酸钙沉积病在临床上也并不罕见，复习文献大量有关骨科手术后焦磷酸钙沉积病的患病率明显增高的报道，如半月板切除术、腰椎间盘摘除术和骨软骨炎术后。一般情况下，一个在关节病变的基础上发生焦磷酸钙沉积的病例，往往更倾向于发生骨质肥厚，以至于有人认为焦磷酸钙沉积并不是一个独立的疾病，而更应该将其看成是许多关节疾病或关节外伤的一个病理过程，也有人认为焦磷酸钙沉积本身就可造成骨质增生或骨的结构重建。但是有一个疾病例外，类风湿关节炎与焦磷酸钙沉积病呈现一种负相关的联系，无论是从有对照的放射学研究还是从大量病例的关节滑液分析结果来看，都支持这一点。而另一些研究也表明，虽然在骨关节炎患者的关节滑液内焦磷酸的浓度是升高的，但是在类风湿关节炎的病例中其浓度却是降低的，这一差别仿佛与后者的软骨细胞活性和其过度增殖更有关系，而类风湿关节炎关节滑膜血管翳对焦磷酸的吸收清除功能只起了辅助作用。痛风与类风湿关节炎也呈现负性相关，于是有人提出可能类风湿关节炎患者的体内存在一种非特异性的结晶抑制因子可以抑制无机盐类的晶体沉积。
(二)发病机制
1.焦磷酸钙的代谢 焦磷酸是体内多种生化代谢反应的中间产物，尽管每人天可产生数公斤的焦磷酸，但由于体内无处不在的焦磷酸酶不断将焦磷酸降解为正磷酸，无论是其细胞内的浓度还是细胞外的浓度都维持在一个很低的水平，约1µmol/L。虽然焦磷酸分子中也有一个高能磷酸键，但对于哺乳动物来说，焦磷酸从来就未作为能量物质储存在体内。
焦磷酸的许多生物功能已逐渐被人们所认识，包括参与细胞内钙离子的转运、核苷酸的运输、调节酶的活性、细胞内颗粒的储存以及对有丝分裂的影响。近年来还发现焦磷酸在骨质的矿化过程中起着重要作用，焦磷酸与羟基磷灰石的表面有着高度的亲和力，一定浓度的焦磷酸在羟基磷灰石的核化起始阶段及以后的生长阶段是必需的，低于这一浓度将不能启动核化作用，而高于这一浓度又会抑制整个矿化过程。碱性磷酸酶是细胞外的主要焦磷酸降解酶，它的活性往往决定了羟基磷灰石的形成和生长。
细胞外的焦磷酸来源至今尚未明了，因为几乎所有产生焦磷酸的三磷酸核苷酸依赖的生化反应都发生在细胞内，而焦磷酸已被证明是不能简单扩散而通过细胞膜的，以前的确曾在线粒体膜上发现存在一个焦磷酸-ADP的转运系统，但在细胞膜上仍未发现有类似的主动或是易化转运系统。有人推测细胞外的焦磷酸可能通过以下机制产生：在细胞分裂、损伤或是胞吐过程中会有一些三磷酸核苷酸漏出细胞外，现已证明在焦磷酸关节炎的滑液中ATP会有显著的提高，这些三磷酸核苷酸在细胞外焦磷酸酶的作用下降解为核苷酸和焦磷酸，而后者通常很快又被细胞外膜上的碱性磷酸酶降解为正磷酸，这一步骤需要镁离子的参与，而整个过程受到细胞膜上的5’-核苷酸酶的调控。
与正常人的膝关节相比，慢性焦磷酸关节病和单纯骨关节炎患者的滑液中焦磷酸浓度有显著的提高，而他们血浆和尿中的焦磷酸浓度往往是正常的。对于焦磷酸钙沉积的急性膜炎的病例则很少发现其滑液中的焦磷酸浓度上升，对于类风湿关节炎的患者其浓度甚至低于正常值，这可能与后者，处于一个炎性状态所造成局部血管通透性升高有关。但是关于磷酸、焦磷酸酶、碱性磷酸酶以及5’-核苷酸酶的实验室方面的数据，至今还未取得较为一致的结果。一些体外实验表明，软骨细胞可能是关节内过多焦磷酸的主要来源，特别是正在生长中的软骨和骨关节炎患者的软骨常常能显著提高细胞外的焦磷酸浓度。
2.焦磷酸钙晶体的形成 焦磷酸钙共有12种晶体结构，但在人体沉积时仅限于两种晶体形式：单斜晶与三斜晶。与痛风的尿酸钠晶体沉积不同的是，焦磷酸钙晶体的沉积往往需要更为特殊的生理与生化环境，至今为止世界上还未建立一种可供研究的焦磷酸钙沉积病的动物模型，一些主要的实验数据来自于体外人工建立的一些胶体模型明胶和胶原构成的体系)。目前较为肯定的结论有：
(1)组织基质内的镁离子可以抑制焦磷酸钙晶体形成初期的核化过程及以后晶体的生长过程，并能增加焦磷酸钙的溶解度，具有类似作用的还有正磷酸、硫酸软骨素等，但蛋白多糖在整个过程中起到了“土壤”的作用：蛋白多糖依靠其丰富的碳骨架支链可以通过结合Ca2 、Mg2 、PO43-及其他一些小分子激活剂或抑制剂对晶体的形成过程起到一个总的调控作用。
(2)另一方面，基质中的Fe3 、Fe2 、尿酸钠的晶体微粒则有促进焦磷酸钙晶体核化与生长的作用，而羟基磷灰石微粒由于它与焦磷酸钙的亲和力可以使已经形成的焦磷酸钙晶体得以持续的生长。近年来还发现一些胶原蛋白和酸性磷脂也有促进晶体形成的作用，但有待于进一步的证实。
(3)焦磷酸钙的单斜晶与三斜晶的形成是一个缓慢的过程，常常需要经过许多中间状态的晶体形式才能最终形成最稳定的三斜晶体，这一不断发生的晶体形成—溶解—再构造的过程本身就可以改变晶体周围微环境中的各种离子浓度，从而加速晶体的沉积。
组织学的研究发现，焦磷酸钙晶体的沉积似乎仅限于纤维软骨和透明软骨(也偶见于关节囊或肌腱者)中间带附近的软骨胶原基质中，在病理切片上往往可以见到基质中蛋白聚糖的降解或缺失，而在焦磷酸钙晶体周围、肥大或化生的软骨细胞中有大量苏丹红染色阳性的脂质颗粒。这就更加提示蛋白聚糖作为“土壤”对软骨基质的微环境起到稳定的作用，它的破坏往往造成了微环境的紊乱，从而造成焦磷酸钙晶体的沉积。而脂质沉积是晶体沉积的原因，还是继发的结果还有待于进一步研究。
3.晶体诱导的炎性反应 体外或体内实验都已证明焦磷酸钙晶体可以引起急性炎症反应，例如在假性痛风中它可以同时通过经典和旁路途径来激活补体，使滑液中的C3浓度升高而引起炎症反应;在一些体外实验中焦磷酸钙晶体还可激活Hageman因子，并进一步产生激肽释放酶、缓激肽、纤维蛋白溶酶等，炎性介质;此外它还可干扰生物膜的活性，使溶酶体、红细胞、中性粒细胞发生裂解，当晶体被中性粒细胞吞噬后，则会导致该细胞释放超氧离子、溶酶体酶、趋化因子和花生四稀酸类的炎性介质。这种晶体与细胞或炎性介质的作用主要是通过与晶体的直接接触引发的。此外焦磷酸钙晶体还与一些带有正电荷或负电荷的蛋白，特别是免疫球蛋白，有较高的亲和力，当IgG与晶体结合后往往会发生构象的改变，从而导致进一步的炎性反应。而另外一些蛋白，如含apo B(beta)的低密度脂蛋白与晶体结合后可以抑制晶体介导的中性粒细胞的裂解反应。这种类似的现象其实也存在于其他的结晶性关节炎中，例如α-2HS糖蛋白可以抑制羟基磷灰石介导的中性粒细胞释放超氧离子的反应。
焦磷酸钙沉积造成的慢性炎症及其损害可能与滑膜的持续性炎症和局部细胞的生化代谢改变有关，但其机制显然与急性炎症反应不同。皮下注射焦磷酸钙所造成的慢性肉芽肿样反应可以持续好几周，其炎性反应程度要比皮下注射尿酸钠更为剧烈，类似的成纤维细胞增生及胶原沉积现象还可见于机体对其他晶体，如石棉和二氧化硅的反应。
4.晶体的脱落 很早人们就发现，在模仿病变关节内的微环境所建立的体外模型中，焦磷酸钙晶体是很难核化并成长起来的，于是就提出了关节滑液中的焦磷酸钙晶体可能是从周围软骨中已沉积的晶体上脱落所形成，这一过程往往伴有原有晶体体积的缩小、软骨基质的改变甚至是软骨骨折。这一假说被以下事实所证实：①用焦磷酸钙晶体溶解液冲洗关节腔时往往会适得其反，诱发或加重假性痛风的发作，类似的现象还可见于甲状旁腺切除术等造成体内钙离子浓度突然降低的情况;②假性痛风还常继发于关节外伤，特别是急性挤压伤;③假性痛风常与败血症合并存在(由于败血症时体内一些酶的作用而造成晶体的溶解);④甲状腺素替代治疗时，由于改变了软骨的胶体基质而导致假性痛风的发作。
其他一些更为直接的证据来自影像学：在假性痛风发作时，常发现伴有原有软骨钙质沉积影的缩小，而在一些焦磷酸关节病患者的随访过程中，这种软骨钙质沉积影的缩小常伴有软骨的局部缺失。
尽管脱落下来的焦磷酸钙晶体常被中性粒细胞或滑膜细胞吞噬并进一步处理，但这是一个缓慢的过程，在急性发作的间歇期也总能在滑液中检测到焦磷酸钙晶体的存在。然而究竟是何种机制最终中止了急性发作并使关节在发作间期能够“容忍”这“炎症诱导”晶体的存在，至今尚无满意的解释。但有一点可以肯定，晶体最终被一层抑制性蛋白所包裹的假说要比晶体最终发生结构改变导致机制因此发生改变的假说要更合理一些。
焦磷酸钙沉积病的症状
焦磷酸钙沉积病的临床表现变化多端，与其他关节病有相似之处，常被冠以“假”命名的综合征，并按其临床表现分为6种亚型：A型(假性痛风型)、B型(假性类风湿关节炎型)、C型(假性骨关节炎伴有反复急性发作型)、D型(假性骨关节炎不伴急性关节炎发作)、E型(无症状型)、F型(假性神经病变性关节炎型)。尽管这一分类现在仍被临床医师广泛采用，但在实际情况中这些亚型常会因症状的互相重叠或亚型之间的互相转化而增加诊断和分型的困难，而当患者同时又患有其他的关节病，如骨关节炎时，往往会造成不必要的误解。目前许多医生更主张把分类简单化，按其临床表现分为3类：①急性滑膜炎型;②慢性关节炎型;③偶然发现的焦磷酸钙沉积病型。现将这3种类型的临床特征以及与上述6种亚型之间的关系阐述于下。
1.急性滑膜炎型 急性滑膜炎型即为A型的假性痛风型，这是老年单关节炎最常见的病因，但临床上就诊者多见于中年男性。焦磷酸钙沉积病的急性发作可以既是平时无症状性软骨钙质沉积病的表现，也是焦磷酸关节病的表现，特别是既往有慢性关节炎病史的老年女性患者更易发生。临床上以膝关节最为常见，其次是腕关节、肩关节、踝关节和肘关节，通常仅以1个关节起病，同时累及2个及2个以上关节者不到总数的10%。
典型的急性发作起病突然，进展迅速，疼痛剧烈，常伴有关节僵硬和肿胀，6～24h内达到高峰。就像痛风的急性发作那样，患者往往会描述疼痛的剧烈是“从未经历过的”，并且拒绝对病变部位任何形式的触压，甚至不能忍受衣物或被褥的轻触。查体时常见受累关节的皮肤表面有片状红斑，受累关节常处于伸展位置，有较为典型的滑膜炎表现(局部组织有渗液，部温度升高，关节运动受限、关节囊触痛等)，时会伴有体温升高。老年患者有时临床症状轻，特别是伴有多关节病变时需要与其他疾病鉴别诊断。
急性发作是自限性的，通常在1～3周内缓解，临床上有些不典型的病例会表现为短暂的反复发作的、疼痛较为轻微的一系列小发作尽管大部分病例的急性发作是无法预见的，以下一些高危因素可以诱发假性痛风的发作：①关节的直接外伤;②甲状旁腺切除术或其他手术;③输血及其他静脉输液;④甲状腺素替代治疗;⑤关节腔冲洗;⑥胸部感染或心肌梗死等。这些高危因素常发生在假性痛风发作前1～3天。
2.慢性关节炎型 焦磷酸钙沉积病在老年女性患者中常以慢性关节炎的形式表现出来，也可间断急性发作其关节病变的分布与假性痛风相似，按出现的概率依次为：膝关节、腕关节、肩关节、肘关节髋关节和跗骨间关节，第2和第3掌指关节、是常累及的部位。临床上主要表现为慢性疼痛，有晨僵现象，活动受限和功能受损，症状常限于少数几个关节。受累的关节常伴有骨关节炎的临床表现(骨质肿大、关节摩擦音、活动受限)以及不同程度的滑膜炎表现，后者在膝关节、桡腕关节和盂肱关节最为常见。在病变严重的病例可见到关节屈曲畸形、外翻或内翻畸形等。上述A、B、C、D、E和F5种亚型包含在慢性关节炎型之内，这5种亚型之间的临床表现稍有差异，现分述于下。
(1)B型(假性类风湿关节炎型)：约有10%患者的关节病变呈进行性、对称性、多关节发展，可有晨僵、血沉增高等表现，以至于临床上和类风湿关节炎相混淆，但该类型好发于腕、肘、肩、膝等大关节，而且很少伴有腱鞘炎和关节外的全身表现，只有10%的患者类风湿因子阳性，在影像学上以骨赘形成和软骨钙化为典型表现，而很少伴有关节旁骨质疏松和骨质破坏，借此可与类风湿关节炎相鉴别。
(2)C型(假性骨关节炎伴有反复急性发作型)：本型常见于老年妇女，最常侵犯膝关节，呈对称分布，有间歇性的急性发作和骨刺形成，严重者可导致关节破坏、变形或挛缩。患者常伴有骨关节炎典型的Heberden结节。
(3)D型(假性骨关节炎不伴反复急性发作型)：一般临床表现和患病率与C型相似，只是没有急性发作，在关节滑液中也可找到焦磷酸钙晶体，严重者也可导致关节退行性变和畸形，影像学上可见到软骨钙化。
(4)E型(无症状型)：本型患者平时可无任何临床表现，常见于老年人，特别是在80岁以上的人群中更为普遍，通常患者在例行体检或因外伤行X线检查时才被偶然发现，这些平时无临床表现的患者所占的比例究竟有多大，目前尚无确切的统计数字。然而，就像诊断骨关节炎那样，无论是临床表现还是影像学表现，单凭其中任何一点我们都不能轻易的做出诊断，一个详尽的病史和全面的体格检查在任何时候都是必不可少的。与其他类型相比，本型更易发生膝关节内翻与腕部不适。
(5)F型(假性神经病变性关节炎型)：有时在影像学上慢性焦磷酸关节病的表现类似于肥厚性Charcot关节的征象(因此被称为“假性神经病变性关节炎”)，但Charcot关节通常伴有严重的神经系统疾病，其神经系统病变的其他表现往往更为明显，从临床症状上即可与慢性焦磷酸关节病相鉴别。在一些老年女性患者中，髋关节病变在X片上会表现为一个萎缩性Charcot关节的表现，关节破坏严重，但最终病理报道却提示髋关节的病变仅为羟基磷灰石沉积表现，而与焦磷酸钙沉积无关，这一现象的机制还不清楚。
目前还缺少关于慢性焦磷酸关节病的详细自然病程的临床报道，文献报道显示，那些症状严重、伴有膝关节畸形的病例，最终仍有60%患者的病情得到了控制或改善，而对于那些仅累及中小关节的病例预后则更为乐观。尽管如此，还是有一小部分病例会表现为较为严重的进行性关节破坏，特别是膝、肩、髋关节的破坏，这种情况似乎仅限于老年女性，患者平时关节疼痛在夜间或休息时较为明显，常有反复发作的关节积血，预后较差。
3.偶然发现的焦磷酸钙沉积病型 这一类型的患者比较少见，其临床表现如下：
(1)非典型的关节表现和脊柱的病变：一些伴有严重的脊柱强直的家族性焦磷酸钙沉积病曾被称之为假性强直性脊柱炎，而实际上在一些家族性病例中，有的最终发展为真性强直性脊柱炎。脊椎关节病的急性发作在临床上还未被证实，但是一些自限性的腰椎或颈椎病也许与假性痛风有关。此外，当焦磷酸钙沉积于已发生退行性变的黄韧带(特别是颈3～6的黄韧带)或椎间盘时，有可能导致一些老年患者临床上有类似于急性脑脊膜炎发作的表现，尽管这种沉积很少引起脊髓神经根的病变。
(2)肌腱炎与腱鞘炎：由于焦磷酸钙沉积于肌腱而导致的急性炎症发作，在临床上见于肱三头肌腱、屈指肌腱和跟腱。腱鞘炎则在手的伸肌和屈肌腱鞘都可发生，其中屈肌腱鞘炎还常伴有腕管综合征，而且正中神经和桡神经的损伤似乎与这种软组织炎症更有关系，而不是关节炎本身造成的。临床上造成肌腱断裂的情况极为罕见。
(3)滑囊炎鹰嘴、髌骨下及跟腱囊炎是本病较为罕见的临床表现，多见于焦磷酸钙在全身都有广泛沉积的病例，滑囊炎的发生很可能是由于焦磷酸钙从滑囊周围的组织(关节软骨、关节囊和肌腱)移位到滑囊上而导致的，而不是因为焦磷酸钙直接沉积于滑膜囊造成的。
(4)结节性焦磷酸钙沉积：结节性焦磷酸钙沉积临床上更为少见，关节外与关节内都可累及，可见于肘关节、指指关节、下颌关节、肩锁关节和髋关节。这种结节往往是孤立性的，并在结节的部位常可见到软骨样化生，发生这种情况时常需要取局部组织病理活检，以除外恶变的可能。
总之，焦磷酸钙沉积病临床表现多种多样，曾被称为关节炎的“模仿大师”，给本病的诊断与治疗带来了困难，6个亚型的表现互不相同，各有特色，据McCarty统计，A型患者约占焦磷酸钙沉积病患者总数的25%，B型占5%，C型和D型各占25%，其他类型占20%。总的来说，除了平时无临床表现的E型外，其余5个亚型还是存在一些共同特点的，例如，本病通常只累及大关节，以膝、腕、肩、踝、肘关节最常见，一般由一个关节起病，关节外其他系统的症状少见，这与一些自身免疫性关节病有较大的不同。本病急性发作时主要表现为急性滑膜炎的症状，由于其疼痛剧烈常需与急性痛风发作相鉴别，而慢性关节炎的表现则要与骨关节炎和神经病变性关节炎相鉴别，当临床表现不典型时往往需求助于关节液的检查。
1.焦磷酸钙沉积病的诊断主要依靠 ①滑液或组织(主要是关节囊、腱鞘的活检)中焦磷酸钙晶体存在的直接证据;②关节或软组织的X线表现。其他的一些临床或实验室检查多用于除外其他的疾病或是诊断患者同时是否伴有其他关节疾患，而焦磷酸钙沉积病的诊断一旦成立，最好进一步探究其病因，特别是追溯该病是否继发于一些遗传代谢病的可能。
2.焦磷酸钙沉积病的诊断标准
Ⅰ.通过红外光谱或X线衍射的方法在关节滑液或病理标本中发现明确的焦磷酸钙晶体。
Ⅱ(a)在相差偏振光显微镜视野下见到标本中有弱正性双折射光或无折射光单斜晶或三斜晶的存在。
Ⅲ(a)临床上有急性关节炎的表现，特别是当累及膝关节或其他一些大关节时。
Ⅲ(b)临床上主要表现为慢性关节炎，可以呈现急性发作，膝、髋、腕、肘、肩或掌指间关节更易累及。
根据标准Ⅰ或标准Ⅱ(a)十Ⅱ(b)可诊断焦磷酸钙沉积病。
根据标准Ⅱ(a)或Ⅱ(b)可诊断可能的焦磷酸钙沉积病。
根据标准Ⅲ(a)或Ⅲ(b)临床上仅提示有焦磷酸钙沉积病存在的可能。
焦磷酸钙沉积病的诊断
焦磷酸钙沉积病的检查化验
1.焦磷酸钙晶体的鉴定 焦磷酸钙沉积病的实验室诊断主要依靠相差偏振光显微镜鉴定关节滑液中的焦磷酸钙晶体。从假性痛风患者的病变关节中抽取的关节滑液，外观通常是混浊或是血性的，其黏滞度较正常值有明显的下降，常伴有细胞数的升高［(2～80)×109/L］，有80%以上为中性粒细胞;而慢性焦磷酸关节病的滑液常规检查则变化很大，有时可以类似于假性痛风的表现，而有时也可以表现为几乎完全正常。
焦磷酸钙晶体在普通光镜下几乎不可见，其鉴定的金标准是通过晶体的红外光谱或是X射线衍射的方法，确定晶体的空间结构来做出判断，然而这种检查手段往往需要较多的晶体量，操作起来既费时又费钱，很不实用，在常规实验室中通常用相差偏振光显微镜就可以达到诊断的目的。在这种特殊显微镜下可在滑液的细胞中发现大量直径为2～10µm弱正性双折射光杆状晶体，这些晶体常通过末端两两结合在一起。尽管焦磷酸钙晶体在体外也较为稳定，但最好还是要保持滑液的新鲜度，以免随着镜检时间的拖延而造成晶体的溶解或出现一些人为的假象;对于送检的病理标本，最好在中性的环境中加以保存和染色，以免因为脱钙反应，而造成晶体的分解。镜下需要鉴别的是尿酸钠晶体，因为在体外温度一旦降低该晶体就容易析出，它们往往也被白细胞所吞噬，但形状为针状，光学性质表现为弱负性双折射现象。
2.其他实验室检查 假性痛风患者的关节抽取液必须进行常规革兰染色和细菌培养，以除外化脓性关节炎的可能，而有时两种情况可以同时并存。此外假性痛风还常引起机体血液的一种应激改变，除血象升高外还可伴有C-反应蛋白、血浆黏稠度和血沉的增高，这在假性痛风累及多个大关节或患者伴有其他间发性炎症时尤为明显。
慢性焦磷酸关节病患者可伴有轻度的贫血，而血浆黏稠度和血清铁蛋白的升高也并不少见，但这些生化或血清学的改变与同龄正常人相比常无显著性差异。
1.X线表现 焦磷酸钙沉积病在X平片上主要表现：钙化和关节病2个面。
(1)钙化：①软骨钙质沉积最常累及纤维软骨(如膝关节半月板、腕部的三角骨和耻骨联合)，其次是透明软骨(如膝关节、盂肱关节和髋关节的透明软骨)，X线表现为与软骨下骨平行的、但又与后者并不相连的粗线状的高密度影。通常只累及单侧1个关节，以膝关节最常见;②关节囊的钙化要比软骨钙质沉积少见一些，主要累及掌指关节和膝关节，但严重的关节囊钙化有时可刺激骨软骨瘤的发生。弥漫性滑囊的钙化更为罕见，但有时见于肩峰下囊、鹰嘴囊和跟腱囊。肌腱的钙化多发生于跟腱和肱三头肌腱，同样也表现为典型的线状高密度影，而不同于羟基磷灰石沉积所形成的孤立的钱币状高密度影。软骨钙质沉积和软组织钙化是一个动态的过程，它们可以随着病情的进展而加重，但在软骨本身厚度减少、急性发作的间歇期或当晶体从软骨上脱落的情况下，病变X线表现可能会有所减轻。需要强调的是，X平片上钙化的表现并不是诊断焦磷酸钙沉积病所必不可少的先决条件。
(2)关节病：焦磷酸关节病的基本X线表现其实就是骨关节炎的基本表现，包括软骨缺失、软骨硬化、囊肿和骨赘的形成，但是以下2点可以与单纯性的骨关节炎相鉴别：①焦磷酸关节病主要累及的关节和关节的部位与骨关节炎不同，病变主要累及盂肱关节、掌指关节、踝关节、肘关节、桡腕关节(舟月骨分离)、距跟舟关节和髌股间隙;②焦磷酸关节病在X片上会有典型的、较多的骨赘和软骨下囊肿的形成，常见于膝关节和腕关节。
当患者的关节平片出现上述典型表现时，即使未发现软骨钙质沉积的征象，也可倾向于考虑焦磷酸关节病。但是临床上常遇到焦磷酸关节病与骨关节炎共存的情况，这就需要根据各自的，不同好发部位及典型表现综合作出判断。
一组焦磷酸关节病X平片持续5年监测的研究结果表明，其预后还是比较乐观的。最常见的情况是骨质的重构和骨赘的发展，而进行性的骨和软骨的破坏则较为罕见。后者多见于假性神经病变性关节炎，常伴有骨和软骨的严重磨损以及骨质的崩解碎片。
骨质边缘的磨损，特别是一些较为平滑的关节慢性磨损的X线改变，尽管不是焦磷酸关节病的特征表现，但在实际病例中存在较为广泛，常见于股骨远端的前面、尺桡骨的远端和桡腕关节。
2.关节镜检查(图1)
此图为痛风性关节炎，显示股骨内髁膜有多数白色状结晶。
3.偏振光显微镜检查(图2，3)
此图为偏振光显微镜下所见单斜或三斜(长方形或菱形)，有微弱正性双折光的CPPS结晶(箭头所示)。
此图为细胞吞噬的棍棒状焦磷酸钙晶体(箭头所示)
4.病理学检查 与尿酸钠晶体不同的是，焦磷酸钙晶体并不沉积于所有的结缔组织内，而往往仅限于运动系统的各种结构。大量的病理结果显示，晶体通常先沉积于软骨，少数情况下亦可先沉积于关节囊和肌腱，而滑膜、滑囊或腱鞘的晶体沉积是继发于前者的。
焦磷酸钙晶体最常沉积于软骨的中间带，大体标本上可见中间带有小串珠样的“结石”沉积。镜下可见小的沉积点界限清晰，多呈圆形，早期往往与肥大的软骨腔隙相邻，但随着晶体沉积的发展，软骨表面也常被累及。在晶体沉积处周围的软骨常常失去异染性，可见原纤维变性现象，伴有软骨细胞的化生与增殖，肥大的软骨细胞常有脂滴和蛋白多糖的堆积。软骨部分或全部破坏可见于病变严重的病例。在软骨下骨中可见到增粗的骨小梁和大量小囊肿的形成，有时小囊肿的破裂与融合可导致骨折。
在滑膜中，焦磷酸钙晶体通常沉积于滑膜表面的间质间隙和滑膜细胞中，沉积点周围常被纤维细胞和结缔组织所包围。急性期的突出表现为滑膜细胞的增殖与大量的中性粒细胞和淋巴细胞的浸润，而慢性期则以显著的纤维化、单核细胞浸润和在晶体周围形成的巨细胞性肉芽肿为典型特征。关节囊和腱鞘的焦磷酸钙沉积的病理改变与滑膜相类似。
综上所述，除病史和体检外，关节液中寻找焦磷酸钙晶体是诊断焦磷酸钙沉积病最主要的手段，如果能在相差偏振光显微镜下见到细胞中有大量直径约为2～10µm的弱正性双折射光杆状晶体，再结合临床症状和X线上软骨钙质沉积、关节囊钙化或骨赘形成的特点则基本可给出本病的诊断，但还必须进行关节液的培养与涂片以除外化脓性关节炎的诊断。如果单凭X线表现有时很难与骨关节炎相区分，而关节病理活检往往由于很难被病人所接受，而在临床上很少用于本病的诊断。
焦磷酸钙沉积病的鉴别诊断
1.与假性痛风相鉴别的疾病 临床上假性痛风主要是急性滑膜炎的表现，患者可有发热，可以累及1个或数个关节，受累关节表面常伴有皮肤的红斑，当本病继发于关节外伤或其他关节疾病，特别是关节液中含有大量白细胞时需要与化脓性关节炎相鉴别，关节液的革兰染色及培养为诊断后者所必须具备的条件，而如果在镜下发现焦磷酸钙晶体则可以诊断假性痛风。需要注意的是，临床上有时化脓性关节炎可以与结晶性滑膜炎同时存在。急性痛风是另外一个需要鉴别诊断的疾病，关节液的镜检是鉴别这两个疾病最好的方法。有时本病关节液中所含的红细胞较多，要和一些有关节积血的关节疾病相鉴别，特别是软骨下骨折所导致的血管破裂而形成的关节积血，后者的关节液常有苏丹Ⅲ染色阳性，而无焦磷酸钙晶体的沉积。有时假性痛风诊断明确，经治疗后滑膜炎的症状也明显缓解，但患者仍有关节局部的触痛时，需要警惕两者合并存在的可能，这时就需要在X片上寻找骨折线以提供线索。晶体相关性关节病鉴别要点见表1。
2.与慢性焦磷酸关节病相鉴别的疾病
(1)与B型(假性类风湿关节炎)相鉴别的疾病：在老年患者一些累及多关节的本型关节炎可有血沉的轻度升高，这时本病需和类风湿关节炎相鉴别，因为后者发生于老年人时常以大关节病变多见。除关节液镜检寻找焦磷酸钙晶体外，凭以下几点临床表现可与类风湿关节炎相鉴别：①本型关节病很少伴有腱鞘炎;②本型几乎无严重的关节外表现;③关节旁骨质疏松或骨质破坏要比类风湿关节炎少见;④血清类风湿因子多为阴性;⑤X线有典型的软骨钙化表现。
如果患者伴有近端关节的僵化，则还需与风湿性多肌痛相鉴别，除仔细进行系统体检和关节液、X线检查外，有时还需经过诊断性治疗才能将其鉴别开，局部关节腔内注射糖皮质激素往往能够很快缓解本病的症状，而风湿性多肌痛则需长期的激素治疗才能缓解。
(2)与C型和D型(假性骨关节炎)相鉴别的疾病：骨关节炎是本病最常需要鉴别的疾病，尽管两者在老年患者往往合并存在，但慢性焦磷酸关节病同单纯的、不伴有晶体性关节病的骨关节炎还是较容易区分的：①假性骨关节炎可发生于骨关节炎很少累及的部位，如腕、肘、肩和掌指间关节，而膝关节以外侧病变为主，其炎症表现较骨关节炎为剧烈;②假性骨关节炎可有急性发作;③假性骨关节炎关节液中可发现焦磷酸钙晶体;④假性骨关节炎X线的典型表现为软骨钙化，伴有骨赘或囊肿形成，如果在X平片上见到孤立性的桡腕关节或髌股间隙的狭窄，则提示慢性焦磷酸关节病。此外还可在X平片上可见软骨下骨的压缩或骨折，伴有关节内高密度碎片形成等关节退行性改变;⑤假性骨关节炎多有软骨下囊肿的形成。
(3)与F型(假性神经病变性关节炎)相鉴别的疾病：尽管本型可以在X线上与神经病变性关节炎十分相似，但其临床表现要比Charcot关节炎严重得多，而且本病的神经系统查体及血清学检查往往是正常的。
(4)当本病累及关节旁的组织并造成其钙化时需要与一些肿瘤引起的软组织钙化相鉴别，有时需要组织的活检才能明确诊断。
正如上文所提到的那样，我们在这里采用“假性”的命名方式只是为了鉴别诊断的方便而将其进行分类，而在临床实际中焦磷酸钙沉积病与其他关节病合并存在或继发于其他关节病的情况并不少见，这时“假性”的命名往往会引起不同程度的误解和混淆。其中骨关节炎是本病最常合并的关节病，有时甚至发生于同一关节，其他的如合并有痛风、化脓性关节炎、类风湿关节炎和真正的Charcot关节炎的病例在临床上也可见到。如果患者同时具备两种关节病的诊断标准，忽视其中任何一个都会造成漏诊和误诊。
焦磷酸钙沉积病的并发症
1.甲状旁腺功能亢进 焦磷酸钙沉积症患者20%～30%有关节软骨钙化症，10%～26%甲状旁腺激素(PTH)升高，2%～15%有甲状旁腺功能亢进症，随着年龄增加二者并发率增加。但后者有骨痛、骨质疏松、身高降低、骨扫描骨吸收增加、血钙增高等。当切除腺瘤后，血钙下降，症状消失，区别于焦磷酸钙沉积症。
2.血色沉着症 血色沉着时，体内有过多铁质，可促使二水焦磷酸钙成核，又可抑制焦磷酸酶的活性，因此血色沉着症患者中一半有关节炎，50%关节炎者有X线软骨钙化，并随年龄增高而增加。常见于第2～5掌间关节。50%患者血PTH升高，大多数血钙水平正常。限制钙的入量并不能改善二水焦磷酸钙的沉积。
3.痛风和高尿酸血症 痛风发生在中老年人，易合并高血压病、肾脏病变，应用利尿剂较多。患者多有肾功能障碍，因此常见高尿酸血症。由于尿酸是二水焦磷酸钙的良好成核剂，因此2%～8%焦磷酸钙沉积症并发痛风。而该沉积症与高尿酸血症则无相关关系。
4.甲状腺功能低下 由于甲状腺功能低下者血中有过多的嗜水性黏多糖，可使局部钙和焦磷酸浓度升高，在滑液中形成二水焦磷酸钙结晶，但无症状。甲状腺素则可促进二水焦磷酸钙与免疫球蛋白结合，引发关节炎。
此外，黄褐病、糖尿病、淀粉样变及医源性库欣病亦可并发焦磷酸钙沉着病。
焦磷酸钙沉积病的预防和治疗方法
(一)治疗
由于目前尚无针对焦磷酸钙沉积病病因的特异性药物，对本病的治疗尚停留在对症和支持治疗。
1.急性滑膜炎的治疗 假性痛风治疗的目的是：①缓解急性期的症状;②寻找并消除急性发作的诱因，包括对一些原发病的积极治疗;③当急性期症状缓解后应积极主动地康复运动。尽早地进行康复运动可以防止许多因长期卧床而导致的并发症，这对于老年患者尤为重要。此外，由于假性痛风通常只累及1个关节，临床上往往优先考虑针对局部的治疗措施。
(1)关节腔内抽液与注射：在通常情况下，仅仅抽取关节液本身就能极大地缓解症状，而有时这又是惟一的治疗措施。对于那些有反复关节腔积液的患者，可在明确关节液培养或革兰染色阴性的情况下向关节腔内注射糖皮质激素。而关节腔冲洗仅仅用于顽固的反复发作的或对关节腔内注射糖皮质激素无效的病例。
(2)口服药物：普通的镇痛药或非类固醇抗炎药可能会在关节局部操作的基础上进一步缓解患者的症状，但在老年人应该慎用。秋水仙碱在急性期能够缓解一定的症状，但在预防假性痛风的发作上仿佛并无多大的效果。而非类固醇抗炎药对于那些多关节的发作或关节局部治疗无反应的病例是否有效，至今还有争议。
(3)其他的检查与治疗：积极寻找并发现与假性痛风发作有关的原发病对于患有这些疾病的患者是十分重要的，因为针对原发病的治疗对今后的发作还有预防作用。此外，一旦度过了发作的急性期，就应该加强受累关节的运动，特别要注重相关肌肉的训练，以防发生失用性萎缩。
2.慢性焦磷酸关节病的治疗 与慢性痛风的治疗不同的是，慢性焦磷酸关节病并没有针对焦磷酸钙体内代谢过程的特殊治疗，因为这种治疗往往是无效的。因此，慢性期的治疗目的也只能是缓解症状，保持并改善关节的功能。
(1)治疗原则：减轻体重、使用拐杖或其他辅助行走的措施、学会使用关节的正确方法、适度地提高肌力和张力，都能够从力学上减轻关节的压力和磨损，稳定并改善关节的状况。其实这一原则对于几乎所有的关节病变都是最基本和最重要的，只有在这一原则的基础上其他的治疗手段才能发挥应有的作用。
(2)慢性滑膜炎的治疗：关节腔内注射糖皮质激素也可改善慢性期的临床症状，尽管这往往是暂时性的，但能够改善患者的情绪，提高患者的生活质量，增强其他治疗措施的效果(如理疗)。此外，也可考虑关节内注射90钇放射性胶体来延长这些对糖皮质激素反应良好的病例，这种放射疗法在滑膜炎复发时仍然有效。90钇胶体还被用于治疗关节积血，但其副作用可能导致关节滑膜纤维化。
(3)对症药物：与治疗假性痛风一样，慢性焦磷酸关节病的老年患者应慎用镇痛药和非类固醇抗炎药，应用时应该注意剂量。总的来说，临床上更倾向于给予镇痛药，避免反复给予非类固醇抗炎药治疗。一项为期6个月的有安慰剂对照的口服镁元素治疗软骨钙质沉积病的方法提示，能够抑制体内焦磷酸钙的形成和促进其溶解，但与如钇胶体的治疗效果无显著差异。
(4)手术治疗：对于那些呈进行性破坏或损坏十分严重的大关节可以考虑进行关节置换术。
焦磷酸钙沉积病是晶体性关节病的一种，是由于焦磷酸钙晶体沉积于关节软骨、半月板、滑膜及关节旁的组织而导致的炎性反应，临床上除与关节外伤或手术、机体钙磷或其他离子代谢的疾病有关外，其发病率随着年龄的升高而增长，与衰老和关节老化有着密切的关系。本病按其临床表现可分为急性和慢性关节炎以及一些较为少见的关节或关节旁的病变，本病的确诊主要依靠关节液的检查，随着相差偏振光显微镜的推广应用以及人们对焦磷酸钙沉积病的逐渐认识，临床上有越来越多的焦磷酸钙沉积病的患者得到了及时的诊断与治疗。但是，如同其他的一些晶体性关节病一样，焦磷酸钙晶体在炎症的介导中，所起的作用至今尚未彻底阐明，由于临床上存在大量无症状的焦磷酸钙关节病患者，以及本病纷繁复杂的临床表现，对于本病的命名及分类一直存在着争议，而目前在治疗上也无特异性或针对病因治疗的药物或方法，我们期待随着医学科学技术的发展，将来对于焦磷酸钙沉积病有一个更为全面的认识，并使其患者获得类似于痛风那样的特异性治疗。
(二)预后
本病预后多良好。合并其他疾病者，其预后取决于并发病。
焦磷酸钙沉积病的护理
1.人群预防 随着慢性肾衰病人寿命延长和检测手段的进步，本病的检出率有增高趋势。采用骨活检、核素扫描等手段，可早期诊断本病。
人群防治措施包括控制高血磷、纠正低血钙、补充维生素D、防治甲状腺功能亢进、血液透析或肾移植。但关键为早期控制高血磷。
2.个人预防
(1)一级预防：
①控制高血磷：首先应控制饮食中磷酸盐的摄入，磷酸盐主要来自食物中的蛋白质。晚期肾衰病人如饮食中每天磷摄入>1.2g，且未服磷结合剂者，则可发生高磷血症。其次可酌情使用磷结合剂，在严格监测血钙下，用小剂量碳酸钙或乳酸钙，是目前最首先推荐的方法。
②)纠正低血钙：维持正常钙平衡有利于骨质矿化，抑制甲状旁腺功能亢进。晚期肾衰病人钙的吸收减少，而饮食中钙的摄入量每天仅为400～700mg，故应每天补充元素钙1～2g，以补醋酸钙、葡萄糖酸钙等为宜。
③活性维生素D的应用：肾脏产生1，25-二羟维生素D功能衰竭，在肾性骨病的发生和发展中起重要作用。1，25-二羟维生素D3可使尿毒症病人的血钙水平显著增高，血甲状旁腺素水平显著下降。目前常用的维生素D制剂包括维生素D2，阿法骨化醇和骨化三醇(罗钙全)。
④透析和肾移植：透析可部分替代肾功能，而肾移植则可完善地替代肾功能，从而治疗肾性骨病。
(2)二级预防：肾性骨病发病隐匿，开始常无自觉症状，血钙降低，血磷和碱性磷酸酶升高可作为早期诊断的依据。髂骨活检、光子吸收骨密度测定及锝99ECT扫描可使早期诊断率提高。诊断要点：①肾功能衰竭的诊断依据;②儿童表现为佝偻病，成人则主要为骨骼疼痛，以下肢负重骨为著;③X线检查示特异性骨病表现。
一旦发现肾性骨病，上述预防措施应立即付诸实施。对有明显的继发性甲状旁腺功能亢进、持续高血钙、转移性钙化及皮肤瘙痒严重者，应行甲状腺次全切除术。
(3)三级预防：出现骨折和显著骨骼畸形时，可考虑外科手术予以纠正，但术前准备应充分，如纠正病人的贫血、营养状况等，并做好术中监测。
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