小儿家族性低血磷性佝偻病
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家族性低血磷性佝偻病(familial hypophosphatemic rickets)，也叫低血磷性抗维生素D佝偻病，主要是由于位于X染色体上的PHEX基因的突变，导致肾小管回吸收磷减少所致。肠道吸收钙、磷不良，血磷降低，一般在0.65-0.97/mmol/L(2-3mg/dl)之间，钙磷乘积多在30以下，骨质不易钙化。遗传方式是性联显性遗传，对一般生理剂量的维生素D无反应，故又称抗维生素D佝偻病、性联低磷血症。
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小儿家族性低血磷性佝偻病的病因
一、病理生理学
低血磷酸盐性佝偻病主要的病理生理变化是近端肾小管对磷酸盐重吸收减少，小肠对钙，磷酸盐吸收亦减少。甲状旁腺激素和维生素D水平正常。低血磷酸盐性佝偻病可分为两型。Ⅰ型，肾脏合成1，25-二羟维生素D3减少，导致其血浆浓度降低。Ⅱ型，1，25-二羟维生素D3血浆浓度正常或升高，而细胞对1，25-二羟维生素D3反应降低。
二、发病原因
该病表现为X性联显性遗传，主要是由于位于X染色体上的PHEX基因的突变，导致肾小管回吸收磷减少所致。由于肾小管回吸收磷减少所致。肠道吸收钙、磷不良，血磷降低，在0.65-0.97/m肾小管mol/L(2-3mg/dl)，钙磷乘积多在30以下，骨质不易钙化。
男性患者只能将此病传给女孩。女性患者可传给男孩和女孩。女性患者较多，但症状轻，多数只有血磷低下而无明显佝偻病骨骼变化。男性发病数低，但症状较严重。偶见一些病例属于常染色体隐性遗传。亦有部分病例为散发性，并无家族病史。
三、遗传方式
其遗传方式大多是X-连锁显性遗传或不完全显性遗传，部分为常染色体显性遗传或隐性遗传。大约2/3的病例，为X连锁显性遗传。男性患者只能将致病基因传给女孩。女性患者可传给男孩和女孩，机会均为50%。女性患者较多，但症状轻，多数只有血磷低下而无明显佝偻病骨骼变化。男性发病数低，但症状较严重。在患者的非佝偻病亲属中，可能表现为低血磷症和肾脏重吸收磷减少。另有l/3为散发性，可能是新发生的基因突变所致，男性突变率为6.4X10-6，女性突变率为5.3X10-6。偶见一些病例属于常染色体显性/隐性遗传。亦有少部分病例为散发性，并无家族病史。
小儿家族性低血磷性佝偻病的症状
小儿家族性低血磷性佝偻病由Albrigh在1937年首次报告。本病临床表现差异很大，轻者仅有轻度低血磷血症而无临床症状，重者可有严重的骨疾患。
患者出生后即可有低磷血症，但大多迟至6～l2个月才出现临床症状。通常由于患者将近周岁时下肢开始负重才发现症状。开始发病常以“O”形腿或“X”型腿为最早症状，其他佝偻病体征很轻，较少出现肋串珠和郝氏沟，不表现出营养性维生素D缺乏性佝偻病常见的肌张力低下。常不被家长注意。较重病例有进行性骨畸形(如鸡胸)和多发性骨折，并有骨骼疼痛，尤以下肢明显，甚至不能行走。严重畸形，身长的增长多受影响，容易导致骨折发生。牙质较差，牙痛，牙易脱落且不易再生。
X线骨片可见轻重不等的佝偻病变化，活动期与恢复期病变同时存在，在股骨、胫骨最易查出。实验室所见主要以低血磷为主，多在0.65mmol/L(2mg/dl)左右，尿磷增加;钙从肠道吸收不良，尿钙减少或正常。尿常规和肾功能正常，尿中无氨基酸。肾小管回吸收磷率降低。
小儿家族性低血磷性佝偻病的诊断
小儿家族性低血磷性佝偻病的检查化验
一、实验室检查
实验室所见主要的生化异常是低血磷，但应注意不同性别、年龄与血清之间的关系。
血磷多在0.65mmol/L(2mg/dl)左右，血钙值正常或稍降低，血清碱性磷酸酶活性增高，虽然存在低磷血症，但尿磷仍排出增加，说明肾小管对磷的重吸收障碍。从未发现有氨基酸尿、葡糖尿、磷酸盐及钾。有人发现即便有肾小管磷重吸收障碍，在出生的最初几个月，由于肾小球滤过率相当低，血清磷浓度可能正常。所以最早的实验室异常可能是血清碱性磷酸酶活性增高。尿常规和肾功能正常，肾小管回吸收磷率降低。
二、辅助检查
X线骨片可见轻重不等的佝偻病变化，活动期与恢复期病变同时存在，在股骨、胫骨最易查出。有骨龄落后、膝外翻或内翻。干骺端增宽，呈碎片状，骨小梁粗大。在胫骨近端、远端以及股骨、桡骨、尺骨远端干骺端皆可出现杯口状改变。
小儿家族性低血磷性佝偻病的鉴别诊断
1、维生素D缺乏性佝偻病：维生素D缺乏性佝偻病(vitamin D deficiency rickets)，这是一种小儿常见病，占总佝偻病95%以上，本病系因体内维生素D不足引起全身性钙、磷代谢失常以致钙盐不能正常沉着在骨骼的生长部分，最终发生骨骼畸形。佝偻病虽然很少直接危及生命，但因发病缓慢，易被忽视，一旦发生明显症状时，机体的抵抗力低下，易并发肺炎、腹泻、贫血等其它疾病。
(1)小儿家族性低血磷性佝偻病患者维生素D的摄入量已超过一般需要量而仍出现活动性佝偻病骨骼变化。
(2)小儿家族性低血磷性佝偻病患者2～3岁后仍有活动性佝偻病的表现。
(3)给40万～60万U维生素D肌注，对一般维生素D缺乏性佝偻病患儿在数天内血磷上升，2周内长骨X线照片显示好转，而本病患者没有这些变化。
(4)家庭成员中常见有低血磷症，是低磷抗D佝偻病的特点。
2、低血钙性抗维生素D性佝偻病：维生素D依赖性佝偻病(VDDR)为常染色体隐性遗传，临床特征与典型维生素D缺乏症相类似，故亦称之为假性维生素D缺乏性佝偻病。
低血钙性抗维生素D性佝偻病又名维生素D依赖性佝偻病(vitaminDdependentrickets)，较少见，是由于肾脏缺乏1-羟化酶，不能合成1,25-(OH)2D3。发病时间从生后数月起，常伴有肌无力，早期可出现手足搐搦症。血钙降低，血磷正常或稍低，血氯增高，并可出现氨基酸尿，虽经常规剂量维生素D治疗，但在X线长骨片上仍显示佝偻病征象。要把维生素D量增加到1万U/d或双氢连固醇(dihydrotachysterol，DHT)0、2～0、5mg/d才见疗效。用0、25～2μg的1,25-(OH)2D3治疗即获痊愈。此病一般属于常染色体隐性遗传。
小儿家族性低血磷性佝偻病的并发症
小儿家族性低血磷性佝偻病主要并发进行性骨畸形和多发性骨折，并有骨骼疼痛，甚至不能行走。牙质较差。身材矮小。
（一）进行性骨畸形：常有如下症状：
1、先天性肌性斜颈患儿，面部不对称，婴儿期颈一侧有肿块，幼儿期可在颈部摸到条索状物，不痛不痒，头经常被迫歪向一侧。
2、先天性髋关节脱位者，臂及大腿皮纹不对称，一侧下肢外旋少动，行走晚，步态不稳，易摔跤，行走时像“鸭步”，或双下肢不等长。
3、一侧或双侧足下垂内翻呈马蹄状，行走后脚不能放平，以足尖或外侧足背行走。以上情况多由先天性马蹄内翻足、麻痹性足内翻或先天性多关节挛缩症所致。
4、骶尾部长毛、皮肤大片青紫、尿床或腰部有软性包块。上述表现可能是由隐性椎裂、脊髓脊膜膨出症所致。
5、患有先天性尺桡关节融合症的孩子，双上肢或单侧前臂不能旋后，梳头、端碗均困难。
6、脊柱弯曲呈S型，弯腰更明显，到青少年期出现胸廓一侧隆起，此乃脊柱侧凸的特征。
7、患儿方颅、头发稀疏、出牙晚、出汗多，胸部出现“串珠”、“鸡胸”或肋缘外翻，多见X型腿、O型腿，此乃佝偻病的表现。
8、先天性板击指者，拇指关节呈屈状，不能主动伸直。被动伸展关节局部疼痛，掌面可摸到增粗肿块，可随拇指伸屈上下活动。
9、行走脚呈“外八字”，跑步更明显;并腿站立下蹲到一定程度时不能屈髋，否则向后坐地摔倒;坐位时一条腿不能搭到另一条腿上。
（二）多发性骨折：从临床骨科的角度，将人体分为24部分：头面、胸、骨盆、脊柱各为一个部分，其他如肩括锁骨及肩胛骨在内)、肱骨干、肘、尺桡骨、腕手部、髋、股骨干、膝、胫腓骨以及踝足部等皆为双侧，每一侧作为一个独立的部分。凡两个或两个以上部位发生骨折者.均称为多发性骨折。
小儿家族性低血磷性佝偻病的预防和治疗方法
本病表现为X性联显性遗传，男性患者将此病传给女孩，女性患者可传给男孩和女孩;偶见一些病例属于常染色体隐性遗传;亦有部分病例为散发性。预防方法参照先天性疾病的预防方法。造成先天性疾病的原因甚为复杂，包括妊娠期间的感染、高龄生育、近亲婚配、辐射、化学物质、自体免疫、遗传物质异常等。预防措施同其他出生缺陷性疾病，为降低和扭转新生儿出生缺陷发生率，预防应从孕前贯穿至产前。
婚前体检在预防出生缺陷中起到积极的作用，作用大小取决于检查项目和内容，主要包括血清学检查(如乙肝病毒、梅毒螺旋体、艾滋病病毒)、生殖系统检查(如筛查宫颈炎症)、普通体检(如血压、心电图)以及询问疾病家族史、个人既往病史等，做好遗传病咨询工作。
孕妇尽可能避免危害因素，包括远离烟雾、酒精、药物、辐射、农药、噪音、挥发性有害气体、有毒有害重金属等。在妊娠期产前保健的过程中需要进行系统的出生缺陷筛查，包括定期的超声检查、血清学筛查等，必要时还要进行染色体检查。
一旦出现异常结果，需要明确是否要终止妊娠；胎儿在宫内的安危;出生后是否存在后遗症，是否可治疗，预后如何等等。采取切实可行的诊治措施。
所用产前诊断技术有：①羊水细胞培养及有关生化检查(羊膜穿刺时间以妊娠16～20周为宜)；②孕妇血及羊水甲胎蛋白测定；③超声波显像(妊娠4个月左右即可应用)；④X线检查(妊娠5个月后)，对诊断胎儿骨骼畸形有利；⑤绒毛细胞的性染色质测定(受孕40～70天时)，预测胎儿性别，以帮助对X连锁遗传病的诊断；⑥应用基因连锁分析;⑦胎儿镜检查。
通过以上技术的应用，防止患有严重遗传病和先天性畸形胎儿的出生。
小儿家族性低血磷性佝偻病的西医治疗
一、治疗
(一)治疗原则
治疗原则是防止骨畸形，尽可能使血磷升高，维持在0、97mmol/L(3mg/dl)以上，有利于骨的钙化。维持正常的生长速率，又要避免维生素D中毒所致高尿钙、高血钙的发生。将多种措施的优缺点简述如下：
1、单纯口服磷酸盐为提高血磷至正常水平，常需磷酸盐制剂。一般用磷酸58、8g/L和磷酸氢二钠136g/L的磷酸盐合剂，每1ml含元素磷30、4mg，每天5次。如每次ml，每天补充元素磷760mg。婴幼儿为0、5～1g/24h，儿童为1～4g/24h。磷酸盐制剂味道难服，且易并发恶心及腹泻。为了更好地促进磷在肠道的吸收，最好同时给维生素D或DHT。
2、磷酸盐和维生素D兼用维生素D2用量5万～20万U/24h。维生素D极易积存体脂内，直至大量积储后才能被发现中毒症状，故易造成中毒。
3、DHT是类似维生素D的制品，在体内经过羟化后发生维生素D的作用，在体脂中不易积储，不易中毒，较为安全，剂量为0、02mg/(kg.d)。
4、1,25-(OH)2D3剂量为50～65mg/(kg.d)。经治疗后血浆碱性磷酸酶降至正常，但血磷继续低下，故应配合磷酸盐制剂服用，疗效更好。
5、预防血钙过高为了预防血钙过高，每1～3个月检查1次h尿钙和尿肌酸酐。尿钙与尿肌酐的比值正常为0、15～0、3。如果这个比值大于0、4，说明维生素D或DHT的剂量太大，应及早减量，以减少中毒的机会。有人提倡用利尿剂如氢氯噻嗪(双氢氯噻嗪)1、5～2mg/(kg.d)，分次口服，可避免高钙血症，并可使血磷浓度明显增高。
(二)对症治疗
Ⅰ型低血磷酸盐性佝偻病的治疗包括分数次口服磷酸盐1～3g/(kg.d)，同时使用1，25-二羟维生素D3，始量为0.015～0.02μg/(kg.d)，渐增加至0.03～0.06μg/(kg.d)，达最大量为2μg/d进行维持。治疗后可见血磷酸盐浓度升高，碱性磷酸酶降低，佝偻病痊愈，生长加快。但高血钙，高尿钙和肾功能下降可妨碍治疗。
Ⅱ型低血磷酸盐性佝偻病对治疗反应很差，仅予磷酸盐替代来降低低血磷酸盐的程度。患有癌基因性佝偻病的成人，随着产生体液因子抑制近曲小管重吸收磷酸盐的小细胞性间质肿瘤被切除，疾病即可显著改善为了预防血钙过高，每1～3月检查一次小时尿钙和尿肌酸酐。尿钙与尿肌酐的比值正常为0.15～0.3。如果这个比例大于0.4，说明维生素D或DHT的剂量太大，应及早减量，以减少中毒的机会。有人提倡用利尿剂如双氢氯噻嗪1.5～2mg/kg/d，分次口服，可避免高钙血症，并可使血磷浓度明显增高。
二、预后
本病须终身治疗。未及时治疗发生骨的严重畸形将影响运动功能。
小儿家族性低血磷性佝偻病的护理
1、护理诊断/问题
(1)营养不足(维生素D缺乏)：与日光照射不足及维生素D摄入少有关。
2、护理措施
(1)营养不足的护理
注意事项：对3个月以下患儿及有手足搐搦症病史者，在使用大剂量维生素D前2～3日用药后2周需按医嘱加服钙剂，以防发生抽搐;口服浓缩鱼肝油滴剂时可将其直接滴于舌上喂少许温水，或用小勺盛少许温水再滴进鱼肝油喂给患儿，以保证用量。
(2)预防骨骼畸形的护理
3、健康指导
①介绍佝偻病的病因及预防要点，讲解护理患儿的注意事项
②介绍佝偻病的预防方法
③若患儿已有骨骼畸形，可向家长示范矫正的方法
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