医学免疫学/克隆不应答
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（一）免疫活性细胞缺乏激活信号
现已知T细胞必须的激活信号至少包括：①由特异抗原与自身MHCⅠ类或Ⅱ类抗原的复合物激发的信号；②由协同刺激因子（costimulator）激发的信号。缺乏足够的激活信号则导致免疫不应答。目前认为，一些针对胸腺内不表达的自身抗原（如器官特异抗原）的自身反应性T细胞克隆存在于正常机体，但因带有这些自身抗原的细胞表面通常有具有MHCⅡ类抗原，因此不能激活相应T细胞克隆。
（二）免疫活性细胞激活受阻
1．免疫活性细胞表面抗原受体被封闭则可产生不应答。适量双价或多价抗原与免疫活性细胞表面抗原受体结合，受体聚集成帽状，使细胞活化而产生免疫应答（图13-1B）。而单价抗原（monomeric antigen）与免疫活性细胞表面抗原各个受体结合（图13-1A），抗原占据整个细胞的表面受体，对受体起封闭作用，则不能激活免疫细胞。如分子表面有许多相同重复决定簇的非胸腺依赖抗原在体内不易被分解，能与B细胞表面的抗原受体呈牢固、广泛交联，可使受体封闭。高剂量多价抗原使细胞表面抗原受体广泛交联，使液态镶嵌的细胞膜不能流动，膜受体呈“冻结”状态，细胞不被活化（图13-1C）。
图13-1 B细胞表面抗原受体的封闭
（A）单价抗原占据B细胞表面抗原受体；
（B）适量双价抗原使B细胞表面受体交联成帽状，内吞；
（C）大量 多价抗原使B细胞表面受体交联“冻结”
2．抗原不能抵达免疫活性细胞表面有时机体在初次接触抗原后，产生抗体过剩，抗体与再次进入的抗原在体液中结合，使抗原不能到达细胞表面受体上，因而也可造成免疫无反应性。
（三）缺乏辅助细胞
胸腺依赖抗原（自然界大多数抗原均属此类）激发免疫应答均需TH细胞巨噬细胞的参与，若缺乏辅助细胞，免疫活性细胞单独不能作出有效应答。
1．缺乏辅助性T细胞（TH） 前已述及T/B细胞对同一抗原产生耐受性时，表现不同的特征。小剂量抗原便足以使T细胞产生耐受，此时B细胞虽未产生耐受，但因失去T细胞的辅助而不能活化，但是T细胞的耐受性维持时间大大超过B细胞（如图13-2所示）。B细胞虽恢复免疫应答，但T细胞仍处于耐受状态，因而出现T、B反应性呈分离状态的区域（表13-3）。这时，B细胞仍缺乏必要的T细胞辅助而不能产生有效的免疫应答。
图13-2 T、B 细胞发生耐受的不同特征
2．缺乏巨噬细胞辅助巨噬细胞在免疫应答形成中，起着重要的摄取抗原、加工和呈递抗原的作用，从而参与了特异性免疫应答。所以巨噬细胞的功能缺陷也是耐受诱导的重要的原因。
表13-3 T细胞与B细胞耐受特征
| T细胞 | B细胞 | |
| 克隆清除 | 蛋白质抗原胸腺内诱导 机制：不成熟T细胞与抗原高亲和力结合导致和序性细胞死亡（PCD） |
蛋白质抗原及非蛋白质抗原导部位骨髓或周围尚不肯定 机制、：程序性细胞死亡（PCD） |
| 克降不应答 | APC缺乏协同刺激因子 | 多价抗原与不成熟B细胞结合 |
| 抗原性质 | 可溶性蛋白质静脉或口服无佐剂参与 | 大剂量多糖类抗原多聚蛋白质抗原（重复表位）无TH参与 |
| 耐受期限 | 期限长 | 期限短 |
| 抗原耐受剂量 | 剂量低 | 剂量高 |
 克隆清除 | 抑制细胞的作用  |
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