临床生物化学/酶类标志物

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临床生物化学

肿瘤标志物的临床实验室检查
- 常见的肿瘤标志物及其应用评价
  - 肿瘤胚胎性抗原标志物
  - 糖类抗原标志物
  - 酶类标志物
  - 激素类标志物
  - 其它蛋白质类标志物
  - 肿瘤标志物的联合应用

酶及同工酶是最早出现和使用的肿瘤标志物之一（表8-6）。肿瘤状态时，机体的酶活力就会发生较大变化，这是因为：①肿瘤细胞或组织本身诱导其它细胞和组织产生异常含量的酶；②肿瘤细胞的代谢旺盛，细胞通透性增加，使得肿瘤细胞内的酶进入血液，或因肿瘤使得某些器官功能不良，导致各种酶的灭活和排泄障碍；③肿瘤组织压迫某些空腔而使某些通过这些空腔排出的酶返流回血液。

在肿瘤标志酶中根据来源可将其分为两类：①组织特异性酶，因组织损伤或变化而使储存在细胞中的酶释放，如前列腺特异性抗原等；②非组织特异性酶，主要是肿瘤细胞代谢加强，

表8-6 酶类肿瘤标志物

名称	分子量及同工酶		相关肿瘤
醛缩酶	160ku	3个	肝
碱性磷酸酶	95ku	7个	骨、肝、白血病、肉瘤、卵巢等
淀粉酶	45ku		胰腺等
谷胱甘肽转移酶	80ku	多种	肝、胃、结肠
肌酸激酶	83ku	4个	前列腺、肺、结肠、卵巢等
γ-谷氨酰转移酶	90ku	12个	肝
乳酸脱氢酶	135ku	5个	肝、淋巴瘤、白血病
神经原特异性烯醇化酶	73ku	2个	肺（小细胞）、神经母细胞瘤、类癌、黑色素瘤、嗜铬细胞瘤
5-核苷酸酶		6区带	肝
α-L岩藻糖苷酶	230ku	8个	肝
核糖核酸酶		2个	卵巢、肺、大肠等
前列腺特异性抗原	34ku		前列腺

特别是无氧酵解增强，大量酶释放到血液中，如已糖激酶等。

在酶标志物分析中，同工酶的分辨和检出是提高标志物临床应用的重要的环节，从目前所知的肿瘤标志同工酶可分为三大类型：①异位型同工酶：指某种瘤组织改变了自己的分泌特性，而去分泌表达了其它成年组织的同工酶的类型；②胚胎型同工酶，某些组织在肿瘤状态时，使酶的同工酶谱退化到胚胎时未分化状态，而分泌出大量的胚胎期的同工酶，这种变化往往与肿瘤的恶性程度成正比；③胎盘型同工酶，有些肿瘤组织会分泌出某些原属胎盘阶段的同工酶谱。从目前的资料分析，这类胎盘型同工酶已达20余种。酶的活性变化常常与组织器官的损伤有密切关系。在机体中，能造成酶活性变化的因素太复杂，从而使在诊断肿瘤时特异性受到很大影响。

（一）前列腺特异性抗原（prostatespecificantigen，PSA）

1971年，Hara等首先发现PSA是由前列腺上皮细胞合成分泌至精液中，是精浆的主要成分之一；1979由Wang等从前列腺肥大症患者的前列腺组织中分离出来的丝氨酸蛋白酶，分子量34ku，编码基因定位于19q13，PSA仅存在于前列腺上皮细胞的胞质、导管上皮和粘液内，具有糜蛋白酶样和胰蛋白酶的活性，PSA在正常男性（RIA法、ElA法）含量小于2.5μg/L。

PSA是前列腺癌的特异性标志物，也是目前少数器官特异性肿瘤标志物之一。前列腺癌是男性泌尿系统的主要囊性肿瘤，血清PSA定量的阳性临界值为大于10μg/L，前列腺癌的诊断特异性达90％-97％。

血清PSA除了作为检测和早期发现前列腺癌，还可用于治疗后的监控，90%术后患者的血清PSA值可降至不能检出的痕量水平，若术后血清PSA值升高，提示有残存肿瘤。放疗后疗效显著者，50％以上患者在2个月内血清PSA降至正常。

（二）α-L岩藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）

1980年由Deugnier等首先在3例原发性肝癌患者血清中发现AFU活性升高。AFU是存在于血清中的一种溶酶体酸性水解酶，分子量230ku，单个亚基分子量50ku。AFU正常参考值（化学法）为324±90μmol/L。

AFU是原发性肝癌的一种新的诊断标志物，广泛分布于人体组织细胞、血液和体液中，参与体内糖蛋白、糖脂和寡糖的代谢。原发性肝癌患者血清AFU活力显著高于其它各类疾患（包括良、恶性肿瘤）。虽然AFU升高的机制不甚明了，但可能有以下几种：①肝细胞和肿瘤细胞的坏死使溶酶体大量释放入血；②正常肝细胞的变性坏死可使摄取和清除糖苷酶的功能下降；③肿瘤细胞合成糖苷酶的功能亢进；④肿瘤细胞可能分泌某种抑制因子，抑制肝细胞对糖苷酶的清除能力或释放某些刺激因子，促进肝细胞或肿瘤细胞本身合成糖苷酶。总之，血清AFU活性升高可能是由多种因素综合作用的结果，是对原发性肝细胞性肝癌检测的又一敏感、特异的新标志物。

血清AFU活性动态曲线对判断肝癌治疗效果、估计预后和预报复发有着极其重要的意义，甚至优于AFP。但是，值得提出的是，血清AFU活力测定在某些转移性肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢或子宫癌之间有一些重叠，甚至在某些非肿瘤性疾患如肝硬化、慢性肝炎和消化道出血等也有轻度升高，在使用AFU时应与AFP同时测定，可提高原发性肝癌的诊断率，有较好的互补作用。

现发现AFU在用琼脂糖凝胶等电聚焦电泳分析时存在8种不同等电点的同工酶，其范围在3.5-6.5之间，正常人的AFU同工酶有两种类型：低峰值型和Ⅳ主峰型。乙型肝炎患者出现3种AFU同工酶谱：Ⅷ主峰型，Ⅳ、Ⅷ双峰型和Ⅳ主峰、Ⅴ次峰型。原发性肝癌患者血清AFU同工酶变化复杂，有5种类型：低峰值型，Ⅳ、Ⅴ双峰型，Ⅲ、Ⅳ双峰型，Ⅴ型和Ⅵ型。根据各自的峰型特点，AFU同工酶对正常人、肝炎和原发性肝癌患者的鉴别诊断具有一定的临床应用价值。

（三）神经原特异性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）

烯醇化酶是催化糖原酵途径中甘油分解的最后的酶。由3个独立的基因片段编码3种免疫学性质不同的亚基α、β、γ，组成5种形式的同工酶αα、ββ、γγ、αγ、βγ。二聚体是该酶分子的活性形式，γ亚基同工酶存在于神经原和神经内分泌组织，称为NSE。α亚基同工酶定位于胶质细胞，称为非神经原特异性烯醇化酶（NNE）。NSE和NNE的分子量分别为78ku和87ku，正常参考范围为0.6-5.4μg/L。

NSE是神经母细胞瘤和小细胞肺癌的标记物。神经母细胞瘤是常见的儿童肿瘤，占1-14岁儿童肿瘤的8％-10％。NSE作为神经母细胞瘤的标志物，对该病的早期诊断具有较高的临床应用价值。神经母细胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治疗后血清NSE水平降至正常。血清NSF水平的测定对于监测疗效和预报复发均具有重要参考价值，比测定尿液中儿茶酚胺的代谢物更有意义，小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性程度高的神经内分泌系统肿瘤，约占肺癌的25％-30％，它可表现神经内分泌细胞的特性，有过量的NSE表达，比其它肺癌和正常对照高5-10倍以上。SCLC患者血清NSE检出的阳性率可高达65％-100％，目前已公认为NSE可作为SCLC高特异性、高灵敏性的肿瘤标志物，有报道，NSE水平与SCLC转移程度相关，但与转移的部位无关，NSE水平与其对治疗的反应性之间也有一个良好的相关性。