临床生物化学/治疗情感性精神障碍药

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临床生物化学

治疗药物监测
- 需测定药物浓度进行监测的主要药物
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  - 治疗情感性精神障碍药
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  - 抗心律失常药
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  - 环孢素A

（一）三环类抗抑郁药

三环类抗抑郁药是目前治疗抑郁症的主要药物，包括丙咪嗪、去甲丙咪嗪、去甲替林、阿米替林、多虑平等。

⒈药效学目前倾向于认为，该类药物可通过抑制脑内突触前神经细胞膜对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，增加突触间隙内上述单胺递质的浓度而发挥抗抑郁症作用。常见不良反应包括M胆碱受体阻断作用所致的阿托品样副作用，以及体位性低血压、严重的心律紊乱、心力衰竭、抽搐、昏迷等毒性反应。其治疗作用和毒性反应均与血药浓度密切相关。

⒉药动学及血药浓度参考范围该类药物脂溶性高，口服后吸收快而完全，但因首过消除强且差异大，故生物利用度不一。血液中的三环类抗抑郁药90％左右与血浆白蛋白、脂蛋白、α₁-酸性糖蛋白结合，游离药物能迅速分布至各组织。该类药物绝大部分需在肝脏经过去甲基化、羟化及结合反应代谢后，由肾脏排泄。其中丙咪嗪、阿米替林、多虑平的去甲基化代谢物，都有和原药同样的药理活性，并且去甲丙咪嗪、去甲替林本身也为三环类抗抑郁药。在常用剂量下，该类药物消除均属一级动力学。但对代谢物仍有药理活性者，判断药效持续时间不能仅凭原型药的消除半寿期。同样评价生物利用度时，也应考虑这点。常用三环类抗抑郁药的药动学参数及血药浓度参考范围，参见表9-2。特别要指出，本类药中多数血药浓度存在特殊的“治疗窗”（thera-peuticwindow）现象，即低于“治疗窗”范围无效，而高出此范围不但毒副作用增强，并且治疗作用反下降。

表9-2 常用三环类抗抑郁药药动学参数及参考血药浓度范围

	丙咪嗪	去甲丙咪嗪	阿米替林	去甲替林	多虑平
生物利用度（％）	26-68	33-68	56-70	46-56	17-37
血浆蛋白结合率（％）	89-94	90-93	82-96	93-96	＞90
表观分布容积（L/kg）	9-21	26-42	6-10	14-22	12-28
原型药半寿期（h）	10-16	13-23	10-20	18-44	11-23
治疗血清浓度（μg/L）	150-300^*	150-300	150-250^*	50-200	30-150^*
中毒血清浓度（μg/L）	＞500^*	＞500	＞500^*	＞500	＞500^*

*原型药和有活性的去甲基代谢物总浓度

⒊检测技术一般均以血清为检测标本。取样时间应在达稳态后任一次用药前，以测定其稳态谷浓度（C_ss）_min。抗凝剂、某些塑料试管及橡胶塞中的增塑剂，可改变该类药物在红细胞和血浆中的分配比，应避免使用。玻璃器皿可对该类药物产生吸附，采用同一批号玻璃器皿并置于已烷；正丙烷（99：1）的溶液或超声处理，可减少吸附及吸附差异产生的干扰误差。聚丙烯制作的器皿吸附最小，可考虑选用。

由于三环类抗抑郁药中不少需同时测定其活性代谢物浓度，故以HPLC及GC最为适合，以前者多用。共同测定步骤为碱化血清后，以含有一定浓度内标物的适宜有机溶剂提取，并沉淀蛋白质。移取有机相挥发干，以流动相重溶残留物，取样上柱进行色谱分析。色谱系统大多采用反相，但也有使用正相离子对吸附色谱的。一般都用紫外检测器。由于丙咪嗪及去甲丙嘛嗪本身即有较强的荧光活性，单独测定这两种药可使用荧光检测器，提高灵敏度及特异性。三环类抗抑郁药化学结构相似，建立的检测方法大多可通用于该类药物的各种药品分别或同时分析。

现也有供本类药物免疫化学法检测的试剂盒，操作简便、灵敏度高，并与HPLC法有较好的相关性。主要不足之处是同时服用的三环类抗抑郁药间，以及N-去甲基化等代谢物与原型药间，存在交叉免疫反应，干扰测定。对亦要求同时测定有活性的去甲基化代谢物的阿米替林、丙咪嗪及多虑平单独使用时，使用免疫化学法测定较适合。

（二）碳酸锂

⒈药效学及血药浓度参考范围Li⁺可抑制脑内去甲肾上腺素的释放，促进其被再摄取，从而降低突触间隙的去甲肾上腺素浓度；Li⁺还可抑制α₁-肾上腺受体激动后胞内信使物质的产生，发挥抗躁狂症作用。碳酸锂过量中毒时可出现意识障碍、肌颤、共济失调、抽搐及低血钾所致的多种心律失常，严重者可致死亡。Li⁺的治疗作用及毒性反应与血清浓度关系密切，安全范围狭窄。为便于比较评价血清Li⁺浓度，在TDM中规定在距前晚服药后12h的次晨取血，测得的血清Li⁺浓度称12小时标准血清Li⁺浓度（12h-stSLi⁺）。

12h-stSLi⁺治疗参考范围为0.8-1.3mmol/L，最小中毒12h-stSLi⁺参考值1.5mmol/L。

⒉药动学锂盐口服后在胃肠道吸收迅速、完全，不存在首过清除，其生物利用度几乎接近100％。血Li⁺与血浆蛋白无结合，呈二室分布模型，分布半寿期约1h。中央室表观分布容积约0.2-0.25L/kg，总表观分布容积均值为0.79L/kg。Li⁺不被代谢，其消除几乎全部通过肾脏排泄，消除半寿期约20h左右，受肾功能影响大。

⒊其他影响血药浓度因素Na⁺摄入不足可降低Li⁺排泄，升高血Li⁺浓度。高Na⁺摄入则产生相反影响。肾功能减退及肾血流量减少的病症，如充血性心衰、高血压亦可减少Li⁺的肾排泄，升高血Li⁺浓度。同时使用茶碱、咖啡因、螺内酯、乙酰唑胺、碳酸氢钠等药物，可促进Li⁺浓度；而噻嗪类、呋塞米（速尿）等利尿药则有相反作用。

⒋检测技术锂盐的TDM多以血清为标本。如前所述，通常在达稳态后距前晚末次用药12h的次晨取血，测定12h-stSLi⁺。Li⁺以主动转运方式进入唾液，唾液中Li⁺浓度为血清的2-3倍，对同一个体则该比值相对恒定。因此，在确定具体病人二者比值后，可考虑用唾液为标本进行TDM。但唾液Li⁺浓度影响因素多，测定唾液Li⁺浓度供TDM是否可靠，尚有分歧。

Li⁺为简单的金属离子，使用的检测方法有火焰发射光谱和原子吸收光谱法。后法需昂贵的原子吸收分光仪，且在Li⁺测定上较前法无明显优点。火焰光度计一般临床检验室均具备，在Li⁺测定上存在灵敏度高（0.3pg/ml）、线性范围、重复性好（C.V＜5％）、操作简便的优点，故多用火焰发射光谱法。该法原理为标本适当稀释后（通常1：100），引入雾化器喷射到火焰中原子化。Li⁺吸收热能后跃迁到激发态，当回复到基态时发射出特有的670.8nm光波，检测该光波强弱定量。本法的干扰主要来自：①标本中的钙、锶和钠离子，前两种元素均可在670.8nm发射带状光谱，为此要求火焰光度计的单色系统可靠；②标本与标准液的粘度、表面张力等物理性质差异，可采用稀释标本，并使标准液其他成分尽量与标本一致来克服；③火焰波动造成的干扰，通过采用双光束内标型仪器，以钾做内标物，可在一定程度上排除这种干扰。