临床生物化学/基因治疗

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临床生物化学

遗传性疾病的生物化学与分子生物学诊断
- 遗传性疾病的生物化学与分子生物学诊断概述
- 常见遗传性疾病的发生与基因诊断
- 基因治疗

80年代初美国加州大学Cline首次对β-蛛蛋白生成障碍性贫血患者进行基因治疗尝试时遭到人们的非议，但时隔10年，分子生物学飞速发展，改变了人们的思维。1990年9月14日，在马里兰州贝塞斯达国家保健研究所医疗中心，一位因患遗传性腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）缺乏症导致抵抗力下降的4岁女孩，接受了W、费仁兹、安德烈等医生用经处理的腺病毒为载体，将正常ADA基因导入患儿的白细胞中，并表达了正常的ADA，成为第一个接受基因治疗并获成功的患者。此后两年中，她仅患过一次感冒。

近来基因研究不断深入，基因治疗的概念也有所发展，不仅可导入正常基因以纠正遗传性疾病的基因缺陷，也可导入特定的DNA、RNA片段以封闭或抑制特定基因的表达，即反义技术治疗肿瘤或病毒感染等疾病。

实施基因治疗首先应具备以下条件：了解疾病发生的分子机制，诊断分子生物学技术的正确应用与基因诊断临床应用，在此基础上分离、克隆正常基因或有治疗作用的核酸片段。选择高效的载体系统与目的基因重组。选择适当的受体细胞，接受正常基因并回输到患者体内适度表达，发挥特定的治疗作用。

反义技术基因治疗是利用反义核酸细胞作用，导入细胞内抑制或封闭基因表达的技术。反义核酸是指与异常表达或过度表达的目的基因或目的基因mRNA互补，并以碱基配对的方式与目的基因序列结合的核酸，它可以在复制、转录核酸剪接加工，mRNA转运及翻译水平上抑制目的基因的表达，达到治疗的目的。

反义核酸用于基因治疗发展较快，如反义核酸最佳作用靶点的选择，采用化学修饰方法提高反义核酸在细胞内的稳定性，常用硫（S）修饰，形成硫代反义核酸，为了便于反义核酸导入细胞，反义核酸常只有10-30bp大小。有时还用脂质体或微囊包装反义核酸，或以逆转录病毒作为载体等，提高反义核酸的稳定性和导入效率，从而提高治疗效果。

虽然基因治疗已部分应用于临床并获得成功，但尚属研究阶段，导入基因的稳定性，表达时效等问题尚待解决。特别是外来基因导入引起的伦理讨论尚无定论，在此仅做简述，但我们深信基因治疗在遗传性疾病，肿瘤等疾病的治疗上，将产生深远的意义。基因治疗的迅速发展给基因诊断提出了新的课题、新的要求，我们必须努力开发简便易行的诊断分子生物学技术，以满足发展的需要。