脂质沉积性肌病
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脂质沉积性肌病(1ipid storage myopathy，LSM)是指在肌肉中有异常含量的脂质沉积，且为主要的病理改变。本病为肌肉长链脂肪酸氧化过程缺陷所致的代谢性肌病，是神经系统脂肪代谢遗传性疾病的一种表现形式。
本病由Engel等1973年首次描述，国内曹佩芝等(1990)首先报道2例，此后各地陆续有报道。
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脂质沉积性肌病的病因
(一)发病原因
本病半数患者有家族史，属常染色体隐性遗传。人体脂肪代谢是全身性的，脂肪代谢障碍可以发生在整个机体，并成为家族遗传性疾病。例如脂质沉积在脑组织可引起脑脂质沉积症，表现为脑病综合征，此型疾病主要见于婴幼儿，并常伴以心脏、肝脏等内脏损害。脂质沉积性肌病是脂肪代谢障碍累及骨骼肌的一种表现。脂肪代谢生化转变过程中的任何环节出现障碍，均可导致脂质在肌肉或全身各器官内堆积致病。引起LSM的病因，常见者为肉碱缺乏或肉碱棕榈酰基转移酶缺乏。
(二)发病机制
肌肉中的脂质是脂肪和类脂及其衍生物的总称。脂肪即三酰甘油;类脂是一些物理性质与脂肪相似的物质，其中包括磷脂、糖脂、固醇和固醇酯等。肌肉中的脂质，须经组织脂肪酶(tissue lipase)逐步水解成自由脂肪酸和甘油以供组织利用。
正常骨骼肌在静止和运动时，其能量均来源于脂肪酸在线粒体内的β-氧化作用，体内的脂肪酸根据所含C原子的多少，分为短链(2～4C)、中长链(4～12C)及长链(12C以上)三种。肉碱是人体重要的代谢活性物质，98%储存在肌肉内，其余见于肝、肾及细胞外液中。肉碱存在于线粒体内外膜之间，它有两个基本作用：首先是将长链脂肪酸转移而穿过线粒体内膜，进入基质进行β-氧化;其次是通过调节线粒体内辅酶A(CoA)和脂酰辅酶A(acyl-CoA)的比值(CoA/acyl-CoA)，防止acyl-CoA在线粒体内集聚，从而维护膜的稳定性。
长链脂肪酸的氧化过程是一系列生物化学转变过程。脂肪酸与CoA在线粒体外膜上脂酰CoA合成酶(AS)的催化作用下，形成高能硫脂键，即活化的脂酰CoA，后者并不能直接穿过线粒体内膜，而必须依靠位于线粒体外膜内侧面上的肉碱棕榈酰基转移酶Ⅰ(carnitine palmtoyl transferase CPTⅠ)的作用，将脂酰CoA和肉碱转变为脂酰肉碱(acyl-carnitine)后，在肉碱-脂酰肉碱转位酶(carnitine acylcarnitine translocase，CT)的催化作用下才能通过线粒体内膜进入基质。脂酰肉碱进入基质后，又须通过位于线粒体内膜内侧面的肉碱棕榈酰基转移酶Ⅱ(CPTⅡ)的作用，将脂酰肉碱转换为脂酰CoA和肉碱，前者在基质中进行β-氧化，而肉碱则再次通过酶的作用流出线粒体内膜，以便再次以同样的方式，使脂酰CoA穿过线粒体内膜。因此，肉碱成为长链脂肪酸进入线粒体基质氧化的运载工具。这种循环过程称作肉碱环(carnitine cycle)。
人体肉碱75%来源于食物，它富含于红肉和鱼类。由肠上皮细胞缓慢吸收，然后进入肝脏。肉碱经粪及尿液排出体外，有些则再现于胆汁。正常饮食不能满足整个机体的需要，而须内源性合成。其原料为赖氨酸和甲基赖氨酸，并主要在肝内合成。
引起LSM的病因，主要为肉碱缺乏或肉碱棕榈酰基转移酶缺乏。但上述脂肪代谢生物化学转变过程中的任何环节出现障碍，均可导致脂质在肌肉或全身各器官内堆积致病。
病理特点：多采取肌肉活检标本，冰冻切片，经组织化学染色法进行观察。不论是肉碱缺乏，还是肉碱棕榈酰基转移酶缺乏的患者，光镜下均可发现：HE及改良Gomori三染色显示肌质内和肌膜下大量散在大小不等的圆形空泡或缺损，油红O染色见该处为脂滴颗粒。ATP酶染色提示脂质在Ⅰ型肌纤维内沉积最多，其次为ⅡA型，再次为ⅡB型肌纤维。其原因可能和Ⅰ型肌纤维更要依赖脂肪代谢有关。Ⅰ型肉碱棕榈酰基转移酶缺乏的患者，在肌红蛋白尿发作期间，可见肌纤维坏死，且以Ⅰ型肌纤维损害较重，并可继以再生。
电镜观察可见脂滴直径大小不一，约在不足1微米至数个微米之间，脂滴无膜，平行分布于肌原纤维间或在肌膜下堆积，但应注意不同病人，随不同病程其含量变异较大。线粒体数目及大小均增加，其嵴不清晰。由于肌肉的脂质和葡萄糖代谢均在线粒体内进行，故在LSM患者的肌纤维中，有时可见糖原颗粒同时增多，并在光镜下经PAS染色即可发现。另在电镜下还可发现异常的线粒体，甚至显示晶格状包涵体。
另外，应注意正常人类肌细胞中可含稀疏微量的脂滴，形态测量学研究发现其含量少于细胞容积的0.2%，故较易区分。
脂质沉积性肌病的症状
肉碱缺乏所致的LSM，常见于儿童，成人亦可发病。大多缓慢起病，主要累及骨骼肌。四肢呈对称性肌无力，以肢带肌受累严重，少数可有程度较轻的肌萎缩。此外颈肌、咀嚼肌、吞咽肌及舌肌均可受累。肌肉运动稍久，无力现象明显加重并伴肌肉胀痛。随病情进展，肌无力逐渐加重。一般病程为数月至数年之久。
如为肉碱缺乏致病，且属全身性者，则除表现进行性四肢近端骨骼肌无力外，同时有心肌病，并常伴低酮性低血糖等全身性征候。
因肉碱棕榈酰基转移酶缺乏引起的LSM，以Ⅰ型CPT缺乏者最为常见。属常染色体隐性遗传，基因定位于1ql2。多在青少年时期发病，男性发病率较女性高。Ⅰ型CPT缺乏者临床特点为肌痛、肌无力、肌痉挛，持久运动和长时间空腹可引起肌肉发硬及发作性肌红蛋白尿。约1/4的患者导致肾功衰竭。一般女性患者症状较轻。
脂质沉积性肌病的诊断，主要根据患者多为青少年时期发病，病程缓慢进展，以四肢近端对称性无力为主，也可累及面、咀嚼及吞咽肌。肌电图呈肌源性损害，血清CK检测，大多数显著升高。对患肌活检组织的酶组化染色(HE及ATP酶染色)，可见Ⅰ型肌纤维内大量空泡，油红O染色呈阳性;电镜观察可见肌原纤维间有大量脂滴，即可确诊。
对本病是因肉碱缺乏或肉碱棕榈酰基转移酶缺乏，还是因其他酶缺陷所致，则须对患者肌肉进行生化检测方能明确。
脂质沉积性肌病的诊断
脂质沉积性肌病的检查化验
血清肌酸磷酸激酶(CK)多显著升高。其他肌酶如乳酸脱氢酶等也多显著升高。Ⅰ型CPT缺乏的患者在肌红蛋白尿发作时，血清CK可同时升高。
肌电图检查多呈肌源性损害。
脂质沉积性肌病的鉴别诊断
由于本病和糖原贮积病及线粒体肌病同属代谢性肌病，且其临床表现均为四肢近端无力，肌肉活组织检查本病肌纤维中虽以大量脂质沉积为主，但也可偶见少量肌纤维内含有较多的糖原和异常的线粒体，故应注意进行鉴别。
此外，本病还应与多发性肌炎、肌营养不良症、脊髓性肌萎缩及重症肌无力等病相鉴别。
脂质沉积性肌病的并发症
可出现肌红蛋白尿及肾功衰竭。如为肉碱缺乏致病，且属全身性者，可同时有心肌病，并常伴低酮性低血糖等全身性征候。
脂质沉积性肌病的预防和治疗方法
进行遗传咨询。预防措施包括避免近亲结婚、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生。
脂质沉积性肌病的西医治疗
(一)治疗
1.口服泼尼松治疗 成人开始剂量为20～40mg/d，晨间一次服下，1个月后随病情改善而渐减剂量，减量速度宜慢，并随剂量减少而服用时间延长，以免因减量过快导致病情反复。维持量为5～10mg/d，可连用数月。儿童剂量酌减。泼尼松疗效的机制尚不明确，可能对三酰甘油脂肪酶(triglyceride lipase)有直接激活作用(Engel,1972)或由于泼尼松可刺激肌细胞对肉碱的摄取(Molstad等,1979)。
2.对肯定为肉碱缺乏者 可口服L-肉碱作为替代疗法。开始剂量为100mg/kg，以后减为25mg/kg，每4～6小时1次。对肉碱棕榈酰基转移酶缺乏所致的患者尚无特殊疗法。
3.如有肌红蛋白尿及肾功衰竭 应采取对症治疗。宜进食低脂、高糖饮食，并应避免持久运动及空腹饥饿。
(二)预后
部分患者可因肾功衰竭而死亡，多数患者可存活多年。一般女性患者症状较轻。
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