胰岛素抵抗与代谢综合征
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胰岛素抵抗是大家关注的热点问题之一。早在20世纪60年代人们便观察到糖耐量受损(IGT)、糖尿病、肥胖、脂代谢紊乱和高血压等常同时出现于同一个体，当时有人称其为繁荣综合征，但在相当长时间内人们并不了解该综合征的各种成分为何先后或同时出现在同一个体或同一家族，因此又称其为X综合征。直至1988年Reaven首先提出胰岛素抵抗综合征后，人们才将上述多种表现与胰岛素抵抗联系在一起，认为他们发病的共同病理基础为胰岛素抵抗。胰岛素抵抗的定义：机体对胰岛素的生理作用的反应性降低或敏感性降低。狭义的胰岛素抵抗是指组织细胞对胰岛素介导的葡萄糖利用的反应性降低。产生胰岛素抵抗的主要部位在肝脏、肌肉和脂肪组织。
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胰岛素抵抗与代谢综合征的病因
(一)发病原因
导致胰岛素抵抗的病因很多，它包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等)，原发性胰岛素抵抗绝大多数(90%以上)是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参与或导致胰岛素抵抗，称之继发性胰岛素抵抗如肥胖(是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖，这主要与长期运动量不足和饮食能量摄入过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖)、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物(如糖皮质激素)、某些微量元素缺乏(如铬和钒缺乏)、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。
(二)发病机制
肿瘤坏死因子α(TNF-α)增多，TNF-α活性增强可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。近年来尚发现脂肪细胞能分泌抵抗素(resistin)，抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。其他如瘦素抵抗和脂连素水平的降低或活性减弱也与胰岛素抵抗有关。骨骼肌细胞内甘油三酯(TG)含量增多也被认为是胰岛素抵抗的原因之一，B细胞内TG积聚过多可造成其功能减退。
胰岛素抵抗与代谢综合征的症状
传统的代谢综合征组成成分主要包括中心性肥胖、糖尿病或糖耐量受损、高血压、脂质异常和心血管疾病，但随着对本综合征的深入研究，目前其组成成分不断扩大，现除上述成分以外，还包括多囊卵巢综合征、高胰岛素血症或高胰岛素原血症、高纤维蛋白原血症和纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)增高、高尿酸血症、内皮细胞功能紊乱-微量白蛋白尿和炎症(血CRP、IL-6和金属蛋白酶-9等增高)等。
1.WHO关于代谢综合征的诊断
(1)基本条件：糖调节受损或糖尿病和(或)胰岛素抵抗(正常人群高胰岛素血症正常血糖钳夹试验中，葡萄糖摄取率低于四分位数以下)。
(2)附加条件：同时具备下列2个或更多成分：
①血压增高≥140/90 mmHg。
②血浆TG≥1.7mmol/L和(或)HDL-C男性<0.9mmol/L，女性<1.0mmol/L。
③中心性肥胖［腰臀比：男性>0.9，女性>0.85，和(或)BMI>30］。
④微量白蛋白尿(≥20μg/min或尿白蛋白/肌酐>30mg/g)。
2.NCEP-ATPⅢ关于代谢综合征的诊断标准 具备下列3个或更多条件，可临床诊断：
(1)空腹血糖≥5.6 mmol/L(100 mg/dl)。
(2)血压≥130/85 mmHg。
(3)血浆TG≥1.69 mmol/L(150 mg/dl)。
(4)HDL-C男性<1.04 mmol/L(40 mg/dl)，女性<1.29 mmol/L(50 mg/dl)。
(5)中心性肥胖(或内脏性肥胖)：腰围男性>102 cm，女性>88cm
3.美国内分泌学会(ACE)和美国临床内分泌协会(AACE)关于代谢综合征诊断标准 依据临床对危险因素的评定而作出诊断：超重或肥胖BMI ≥25;TG≥1.70 mmol/L(150 mg/dl);HDL-C：男<1.04 mmol/L(40 mg/dl)，女<1.29 mmol/L(50 mg/dl);血压≥130/85 mmHg;糖负荷后2 h血糖>7.8 mmol/L(140 mg/dl)，空腹血糖6.1～7.0 mmol/L(110～126 mg/dl)。其他危险因素：2型糖尿病，高血压或CVD家族史，多囊卵巢综合征，坐式生活方式，老龄，具2型糖尿病或心血管疾病高危性的种族。
4.中国诊断代谢综合征的标准
(1)超重或肥胖：体重指数≥25。
(2)高血糖：空腹血糖≥6.1mmol/L(110mg/dl)和(或)糖负荷后血浆糖≥7.8mmoL/L(140 mg/dl);和(或)已确诊为糖尿病并治疗者。
(3)高血压：收缩压/舒张压≥140/90mmHg，和(或)已确诊为高血压并治疗者。
(4)血脂紊乱：空腹TG≥1.70mmol/L(50mg/dl);和(或)空腹血HDL-C：男性<0.9mmol/L(35 mg/dl)，女性<1.0mmol/L(39mg/dl)。
具有上述4项中任意3项即可诊断。
胰岛素抵抗与代谢综合征的诊断
胰岛素抵抗与代谢综合征的检查化验
胰岛素敏感性存在生理变异，在同一个体不同组织中胰岛素抵抗发生的时间与程度不同，糖皮质激素和泌乳激素、性激素、性激素结合球蛋白，雄性激素的生理神经内分泌节律与每天的胰岛素敏感性变异有关。胰岛素的作用夜间下降27%，老年人胰岛素外周敏感性下降，在健康人，胰岛素敏感性没有季节性的变化，在一定时间内变化范围很小，个体之间和个体本身的变化也小，2型糖尿病个体与体重相当的没有2型糖尿病者比较测量胰岛素抵抗偏高。评价胰岛素抵抗的手段与指标均与糖代谢有关。
1.采用空腹血糖与血浆胰岛素估计胰岛素抵抗状态 下述方法不能用于个体胰岛素抵抗状态的评估，可用于群体研究。
(1)FINS/FPG，INSlh/PGlh及胰岛素曲线下面积等。
(2)稳态模型法：Homa的胰岛素抵抗指数(Homa-IR)=FINS×FPG/22.5。
(3)1/(Fins×FPG)，与经典钳夹法比较有较好的相关性，能反映个体对胰岛素介导糖代谢的敏感性，是群体研究中较为实用有效的指标。
2.通过外加负荷检测机体对胰岛素的敏感性的实验。
(1)钳夹技术(包括高血糖钳夹技术、正常血糖高胰岛素钳夹技术)，正常血糖高胰岛素钳夹技术是目前检测胰岛素敏感性的金标准。可用于判断个体的胰岛素抵抗状态。
(2)最小模型法：取血繁琐、耗时、应用推广受到限制。可用于判断个体的胰岛素抵抗状态。
3.临床上可使用六种参数——高血压、腰臀比、甘油三酯和HDL胆固醇水平、2型糖尿病的家族史、血糖控制情况简单估计糖尿病患者中胰岛素抵抗的存在。
胰岛素抵抗与代谢综合征的鉴别诊断
目前无相关资料。
胰岛素抵抗与代谢综合征的并发症
目前无相关资料。
胰岛素抵抗与代谢综合征的预防和治疗方法
加强运动，控制饮食，降低体重：肥胖者强调合理的饮食计划，同时进行长期科学有规律的运动，使体重降低，保持体重在理想的范围内是减轻胰岛素抵抗和治疗代谢综合征的基础。另外，运动本身也可增强机体，尤其是骨骼肌对胰岛素的敏感性，有助于多种代谢紊乱的纠正，对降低血糖血压，改善脂代谢均有益。
胰岛素抵抗与代谢综合征的西医治疗
(一)治疗
TZD主要包括罗格列酮和吡格列酮，现已在临床得到广泛应用，罗格列酮或吡格列酮是目前改善胰岛素抵抗最显著的一类药物，同时对B细胞也具较好的保护作用，其不仅可较好地改善糖代谢，且对许多心血管疾病的危险因子如高血压、脂代谢紊乱、高纤维蛋白原和炎症因子等也有有益的作用。
1.TZD与胰岛素抵抗 目前，已有充分的实验室和临床证据证实噻唑烷二酮药物是强效的胰岛素增敏剂。与安慰剂比较，TZD如罗格列酮可使2型糖尿病胰岛素抵抗减轻33%(提高HOMA-IR指数评价)，肌肉葡萄糖摄取率增加38%(高胰岛素-正常葡萄糖钳夹试验评价)，全身葡萄糖摄取增加44%。在联合治疗中，二甲双胍和磺酰脲类药物联合罗格列酮后，胰岛素抵抗分别减轻21%和32%，而且其持续时间至少达24个月或更长。
2.TZD与糖代谢异常 TED类药物通过直接或间接的机制改善胰岛素抵抗，同时保护B细胞，对改善糖代谢有良好的作用。小样本的研究初步显示，TZD如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮等，可显著降低IGT、向糖尿病转化的危险性达56%～88.9%，大范围多中心的前瞻性评价罗格列酮对糖尿病的预防研究正在进行中。目前大量的中-短期的临床研究已证实TED如罗格列酮等单药治疗或与磺酰脲类药物或双胍类药物或胰岛素联合治疗可显著改善2型糖尿病患者的血糖控制。UKPDS报告目前传统的抗糖尿病药物(如磺酰脲类药物、双胍类药物或胰岛素等)随着糖尿病病程的延长均不能阻止糖尿病病情的恶化和血糖的长期稳定控制，多数患者在2～3年后随着病程的延长，HbAlc渐升高。前瞻性的多中心的ADOPT(adiabetes outcome progression trial)拟比较评价长期单一药物罗格列酮、二甲双胍和格列本脲(优降糖)对2型糖尿病血糖控制和终点试验的研究正在进行中。
3.TZD与高血压 2型糖尿病患者高血压的发生率为55%～60%，伴有蛋白尿者(微量或大量白蛋白尿)可达80%～90%，高血压不仅加速糖尿病大血管并发症的发生，同时也促进微血管并发症的发生和发展。有学者前瞻性比较2型糖尿病患者罗格列酮治疗组和格列本脲(优降糖)治疗组，52周后，罗格列酮组(8 mg/d)舒张压和收缩压明显降低(与基线比较)，格列本脲(优降糖)治疗组舒张压无明显变化，而收缩压升高;在一项对24例非糖尿病原发性高血压患者(均存在胰岛素抵抗)的研究显示，应用罗格列酮(8 mg/d)可明显增加非糖尿病高血压患者的胰岛素敏感性，降低收缩压和舒张压，并且可使其他心血管危险因素向良性方面转化。为此，一些学者认为今后胰岛素增敏剂可能在伴有胰岛素抵抗的原发性高血压患者(约50%可能存在胰岛素抵抗)的治疗将占据一定位置。
4.TZD与脂代谢紊乱 一些大样本、多中心的临床试验显示，罗格列酮(2～8 mg/d)可使HDL-C升高10%～14%，甚至达20%，LDL-水平降低9%～19%(尤其是小而密的LDL降低，LDL中主要的致动脉硬化的成分)。多数研究报告罗格列酮对空腹TG无明显作用。
5.TZD与血浆PAI-1水平 在血管内，纤溶酶原在纤溶酶原激活物的作用下转化为纤溶酶，分解血管内的纤维蛋白-血小板凝块，而PAI-1是体内组织型纤溶酶原激活物的主要生理性抑制剂，以保持体内凝血和纤溶系统处于相对平衡状态。PAI-1水平升高的人群发生动脉硬化的危险性显著增加。糖尿病患者，尤其伴有血管病变者血PAI-1明显升高。一些研究报告，与安慰剂或双胍类药物相比，罗格列酮单用或与其他降血糖药物联合应用可明显降低2型糖尿病患者血浆PAI-1水平。
6.TZD与抗炎症作用 近年来研究显示，炎症反应在血管病变，尤其是大血管病变的发生和发展过程中也起了重要作用，血管发生病变时，炎症的全身性标志物如C-反应蛋白(-RP)和白介素-6(IL-6)等水平升高。一些前瞻性临床研究报告，CRP不仅可作为预测心血管疾病的全身性的标志物，同时还直接或间接地参与了血管损伤，是心血管疾病的危险因子之一。IL-6水平的高低与血管病变的后果有关，IL-6是CRP的重要调节因子，同时其尚可诱导胰岛素抵抗和血脂紊乱。Haffner等研究显示，与安慰剂比较，罗格列酮通过改善胰岛素抵抗可明显降低炎症反应标志物如CRP和IL-6水平。基质金属蛋白酶-9(MMP-9)可降解基质，使单核细胞更容易浸润血管壁，使动脉粥样斑块纤维帽趋于更不稳定或更容易受损或使斑块更容易破裂，增加心血管事件的危险性。文献报告2型糖尿病伴冠心病者血清MMP-9水平明显升高，而罗格列酮在治疗2型糖尿病时可明显降低血清MMP-9水平，提示该药可能对动脉粥样斑块纤维帽起一定的稳定作用，但现尚无确切的证据证明该药可防止动脉粥样斑块的破裂，有待进一步观察。
7.TZD与白蛋白尿 微量白蛋白尿和代谢综合征常伴随存在。糖尿病患者尿白蛋白排泄增加不仅反映糖尿病肾脏损害，且反映广泛的血管病变，与心血管病变和死亡的危险性增加密切相关，有效控制微量白蛋白尿可明显降低心血管疾病的发生率和病死率。Bakris等报告，在为期52周的研究期间，与磺酰脲类药物相比，在血糖控制程度相似的情况下，罗格列酮更加显著地减少微量白蛋白尿，与基础值相比，尿微量白蛋白排泄减少54%。其减少尿白蛋白排泄的机制不明，可能与其改善胰岛素抵抗，降低血压或改善血脂谱等有关，也可能通过PPARs直接发挥作用。
8.TZD与多囊卵巢综合征 胰岛素抵抗是多囊卵巢综合征的重要病理生理基础之一。一些小样本的临床研究报告TZD如罗格列酮或吡格列酮可诱发处于生育年龄的多囊卵巢综合征妇女高雄激素水平降低，恢复排卵，恢复月经并可导致妊娠。
(二)预后
理想控制血糖：胰岛素抵抗导致高血糖，长期高血糖通过其“糖毒性”进一步加重组织如肌肉、脂肪和肝脏组织的胰岛素抵抗状态。因此，临床工作中，针对2型糖尿病患者的高血糖如通过合理的降血糖治疗，使血糖获得持续良好的控制均有助于减轻胰岛素抵抗。近年不少临床研究报告对一些新诊断的血糖显著升高或口服抗糖尿病药物继发失效的2型糖尿病患者，采用胰岛素强化治疗之后，稳定血糖控制，短期内可使胰岛素抵抗明显改善，从而有助于其今后血糖的控制。
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