生物化学与分子生物学/糖酵解途径

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生物化学与分子生物学

糖代谢
- 糖的分解代谢
  - 糖酵解途径
  - 糖的有氧氧化
  - 磷酸戊糖途径
  - 糖醛酸代谢
  - 其它单糖的酵解

糖酵解途径是指细胞在胞浆中分解葡萄糖生成丙酮酸(pyruvate)的过程，此过程中伴有少量ATP的生成。在缺氧条件下丙酮酸被还原为乳酸(lactate)称为糖酵解。有氧条件下丙酮酸可进一步氧化分解生成乙酰CoA进入三羧酸循环，生成CO2和H2O。

葡萄糖不能直接扩散进入细胞内，其通过两种方式转运入细胞：一种是在前一节提到的与Na+共转运方式，它是一个耗能逆浓度梯度转运，主要发生在小肠粘膜细胞、肾小管上皮细胞等部位；另一种方式是通过细胞膜上特定转运载体将葡萄糖转运入细胞内(图4-1)，它是一个不耗能顺浓度梯度的转运过程。目前已知转运载体有5种，其具有组织特异性如转运载体-1(GLUT-1)主要存在于红细胞，而转运载体-4(GLUT-4)主要存在于脂肪组织和肌肉组织。

(二)糖酵解过程

糖酵解分为两个阶段共10个反应，每个分子葡萄糖经第一阶段共5个反应，消耗2个分子ATP为耗能过程，第二阶段5个反应生成4个分子ATP为释能过程。

1.第一阶段

(1)葡萄糖的磷酸化(phosphorylation of glucose)

进入细胞内的葡萄糖首先在第6位碳上被磷酸化生成6-磷酸葡萄糖(glucose6phophate,G-6-P)，磷酸根由ATP供给，这一过程不仅活化了葡萄糖，有利于它进一步参与合成与分解代谢，同时还能使进入细胞的葡萄糖不再逸出细胞。催化此反应的酶是己糖激酶(hexokinase,HK)。己糖激酶催化的反应不可逆，反应需要消耗能量ATP，Mg2+是反应的激活剂，它能催化葡萄糖、甘露糖、氨基葡萄糖、果糖进行不可逆的磷酸化反应，生成相应的6-磷酸酯，6-磷酸葡萄糖是HK的反馈抑制物，此酶是糖氧化反应过程的限速酶(ratelimiting enzyme)或称关键酶(key enzyme)它有同工酶Ⅰ-Ⅳ型，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型主要存在于肝外组织，其对葡萄糖Km值为10-5～10-6M。

Ⅳ型主要存在于肝脏，特称葡萄糖激酶(glucokinase,GK)，对葡萄糖的Km值1～10-2M，正常血糖浓度为5mmol/L，当血糖浓度升高时，GK活性增加，葡萄糖和胰岛素能诱导肝脏合成GK，GK能催化葡萄糖、甘露糖生成其6-磷酸酯，6-磷酸葡萄糖对此酶无抑制作用。

HK与GK两者区别见表4-1。

表4-1　己糖激酶(HK)和葡萄糖激酶(GK)的区别

	HK	GK
组织分布	绝大多数组织	肝脏和β细胞
Km	低	高
6-磷酸葡萄糖的抑制	有	无

(2)6-磷酸葡萄糖的异构反应(isomerization of glucose-6-phosphate)

这是由磷酸己糖异构酶(phosphohexoseisomerase)催化6-磷酸葡萄糖(醛糖aldose sugar)转变为6-磷酸果糖(fructose-6-phosphate,F-6-P)的过程，此反应是可逆的。

(3)6-磷酸果糖的磷酸化(phosphorylation of fructose－6-phosphate)

此反应是6磷酸果糖第一位上的C进一步磷酸化生成1,6-二磷酸果糖，磷酸根由ATP供给，催化此反应的酶是磷酸果糖激酶1(phosphofructokinasel,PFK1)。

PFK1催化的反应是不可逆反应，它是糖的有氧氧化过程中最重要的限速酶，它也是变构酶，柠檬酸、ATP等是变构抑制剂，ADP、AMP、Pi、1，6-二磷酸果糖等是变构激活剂，胰岛素可诱导它的生成。

(4)1.6二磷酸果糖裂解反应(cleavageof fructose1,6 di/bis phosphate)

醛缩酶(aldolase)催化1.6-二磷酸果糖生成磷酸二羟丙酮和3-磷酸甘油醛，此反应是可逆的。

(5)磷酸二羟丙酮的异构反应(isomerization of dihydroxyacetonephosphate)

磷酸丙糖异构酶(triosephosphate isomerase)催化磷酸二羟丙酮转变为3-磷酸甘油醛，此反应也是可逆的。

到此1分子葡萄糖生成2分子3-磷酸甘油醛，通过两次磷酸化作用消耗2分子ATP。

2.第二阶段：

(6)3-磷酸甘油醛氧化反应(oxidation of glyceraldehyde-3-phosphate

此反应由3-磷酸甘油醛脱氢酶(glyceraldehyde 3-phosphatedehydrogenase)催化3-磷酸甘油醛氧化脱氢并磷酸化生成含有1个高能磷酸键的1，3-二磷酸甘油酸，本反应脱下的氢和电子转给脱氢酶的辅酶NAD+生成NADH+H+，磷酸根来自无机磷酸。

(7)1.3－二磷酸甘油酸的高能磷酸键转移反应

在磷酸甘油酸激酶(phosphaglyceratekinase,PGK)催化下，1.3－二磷酸甘油酸生成3-磷酸甘油酸，同时其C1上的高能磷酸根转移给ADP生成ATP，这种底物氧化过程中产生的能量直接将ADP磷酸化生成ATP的过程，称为底物水平磷酸化(substratelevel phosphorylation)。此激酶催化的反应是可逆的。

(8)3-磷酸甘油酸的变位反应

在磷酸甘油酸变位酶(phosphoglyceratemutase)催化下3-磷酸甘油酸C3-位上的磷酸基转变到C2位上生成2-磷酸甘油酸。此反应是可逆的。

(9)2-磷酸甘油酸的脱水反应

由烯醇化酶(enolase)催化，2-磷酸甘油酸脱水的同时，能量重新分配，生成含高能磷酸键的磷酸烯醇式丙酮酸(phosphoenolpyruvatePEP)。本反应也是可逆的。

(10)磷酸烯醇式丙酮酸的磷酸转移

在丙酮酸激酶(pyruvatekinase,PK)催化下，磷酸烯醇式丙酮酸上的高能磷酸根转移至ADP生成ATP，这是又一次底物水平上的磷酸化过程。但此反应是不可逆的。

丙酮酸激酶是糖的有氧氧化过程中的限速酶，具有变构酶性质，ATP是变构抑制剂，ADP是变构激活剂，Mg2+或K+可激活丙酮酸激酶的活性，胰岛素可诱导PK的生成，烯醇式丙酮酸又可自动转变成丙酮酸。

总结糖的无氧酵解　在细胞液阶段的过程中，一个分子的葡萄糖或糖原中的一个葡萄糖单位，可氧化分解产生2个分子的丙酮酸，丙酮酸将进入线粒体继续氧化分解，此过程中产生的两对NADH+H+，由递氢体α-磷酸甘油(肌肉和神经组织细胞)或苹果酸(心肌或肝脏细胞)传递进入线粒体，再经线粒体内氧化呼吸链的传递，最后氢与氧结合生成水，在氢的传递过程释放能量，其中一部分以ATP形式贮存。

在整个细胞液阶段中的10或11步酶促反应中，在生理条件下有三步是不可逆的单向反应，催化这三步反应的酶活性较低，是整个糖的有氧氧化过程的关键酶，其活性大小，对糖的氧化分解速度起决定性作用，在此阶段经底物水平磷酸化产生四个分子ATP。

葡萄糖分解的两个阶段

图4-2 葡萄糖分解的两个阶段

总而言之，经过糖酵解途径，一个分子葡萄糖可氧化分解产生2个分子丙酮酸。在此过程中，经底物水平磷酸化可产生4个分子ATP，如与第一阶段葡萄糖磷酸化和磷酸果糖的磷酸化消耗二分子ATP相互抵消，每分子葡萄糖降解至丙酮酸净产生2分子ATP，如从糖原开始，因开始阶段仅消耗1分子ATP，所以每个葡萄糖单位可净生成3分子ATP(图4-2)。葡萄糖+2Pi+2NAD++2ADP→2丙酮酸+2ATP+2NADH+2H++2H2O

(三)丙酮酸在无氧条件下生成乳酸

氧供应不足时从糖酵解途径生成的丙酮酸转变为乳酸。缺氧时葡萄糖分解为乳酸称为糖酵解(glycolysis)，因它和酵母菌生醇发酵非常相似。丙酮酸转变成乳酸由乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase)催化丙酮酸乳酸脱氢酶乳酸在这个反应中丙酮酸起了氢接受体的作用。由3-磷酸甘油醛脱氢酶反应生成的NADH+H+，缺氧时不能经电子传递链氧化。正是通过将丙酮酸还原成乳酸，使NADH转变成NAD+，糖酵解才能继续进行。

乳酸脱氢酶是由M和H二种亚基构成的四聚体，组成5种同工酶。这些同工酶在组织中分布不同，对丙酮酸的KM也有较大差异。H4主要分布在心肌。它的酶动力学参数表明H4有利于催化乳酸氧化成丙酮酸。所以心肌进行有氧氧化而且能利用乳酸作为燃料。骨骼肌中为M4型。它对反应方面无倾向性，但肌细胞内底物的浓度有利于生成乳酸。

(四)糖酵解及其生理意义

糖酵解是生物界普遍存在的供能途径，但其释放的能量不多，而且在一般生理情况下，大多数组织有足够的氧以供有氧氧化之需，很少进行糖酵解，因此这一代谢途径供能意义不大，但少数组织，如视网膜、睾丸、肾髓质和红细胞等组织细胞，即使在有氧条件下，仍需从糖酵解获得能量。

在某些情况下，糖酵解有特殊的生理意义。例如剧烈运动时，能量需求增加，糖分解加速，此时即使呼吸和循环加快以增加氧的供应量，仍不能满足体内糖完全氧化所需要的能量，这时肌肉处于相对缺氧状态，必须通过糖酵解过程，以补充所需的能量。在剧烈运动后，可见血中乳酸浓度成倍地升高，这是糖酵解加强的结果。又如人们从平原地区进入高原的初期，由于缺氧，组织细胞也往往通过增强糖酵解获得能量。

在某些病理情况下，如严重贫血、大量失血、呼吸障碍、肿瘤组织等，组织细胞也需通过糖酵解来获取能量。倘若糖酵解过度，可因乳酸产生过多，而导致酸中毒。

(五)糖酵解的调节

正常生理条件下，人体内的各种代谢受到严格而精确的调节，以满足机体的需要，保持内环境的稳定。这种控制主要是通过调节酶的活性来实现的。在一个代谢过程中往往催化不可逆反应的酶限制代谢反应速度，这种酶称为限速酶。糖酵解途径中主要限速酶是己糖激酶(HK)，磷酸果糖激酶-1(PFK-1)和丙酮酸激酶(PK)。

1.激素的调节

胰岛素能诱导体内葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶的合成，因而促进这些酶的活性，一般来说，这种促进作用比对限速酶的变构或修饰调节慢，但作用比较持久。

2.代谢物对限速酶的变构调节

上述三个限速酶中，起决定作用的是催化效率最低的酶PFK-1。其分子是一个四聚体形式，不仅具有对反应底物6-磷酸果糖和ATP的结合部位，而且尚有几个与别位激活剂和抑制剂结合的部位，6-磷酸果糖、1，6二磷酸果糖、ADP和AMP是其激活剂，而ATP、柠檬酸等是其抑制剂，ATP既可作为反应底物又可作为抑制剂，其原因在于：此酶一个是与作为底物的ATP结合位点，另一个是与作为抑制剂的ATP结合位点，两个位点对ATP的亲和力不同，与底物的位点亲和力高，抑制剂作用的位点亲和力低。对ATP有两种结合位点，这样，当细胞内ATP不足时，ATP主要作为反应底物，保证酶促反应进行，而当细胞内ATP增多时，ATP作为抑制剂，降低了酶对6-磷酸果糖的亲和力。

它在体内也是由6-磷酸果糖磷酸化而成，但磷酸化是在C2位而不是C4位，参与的酶也是另一个激酶，磷酸果糖激酶-2(PFK-2)。

2，6-二磷酸果糖可被二磷酸果糖磷酸酶-2去磷酸而生成6-磷酸果糖，失去其调节作用。2，6-二磷酸果糖的作用在于增强磷酸果糖激酶-1对6-磷酸果糖的亲和力和取消ATP的抑制作用(图4-3)。

胰岛素浓度升高对肝细胞内2，6-二磷酸果糖浓度的影响