医学遗传学/葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症
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葡萄糖－6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD）缺乏症是一种主要表现为溶血性贫血的遗传病，一般平时无症状，但在吃蚕豆或伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。
众所周知，红细胞中糖代谢主要是通过无氧糖酵解进行，但也有10％通过戊糖代谢旁路（图8-2）。G6PD活性正常是,可以生成足量NAKPH，从而保证了红细胞中GSH含量。GSH通过下列反应可消除机体在氧化还原过程中（特别是气体性药物作用下）生成的H2O2的毒性作用。
不难看出，若G6PD缺乏，NADPH生成不足，则红细胞GSH含量减少，H2O2可迅速将GSH破坏，过多的H2O2氧化Hbβ链表面半胱氨酸的SH基。表面SH氧化后，Hb的4条肽链接触面不稳定而散开，Hb内部的SH也被氧化，导致Hb变性。变性的珠蛋白附着于红细胞膜上，在显微镜下可观察到，即变性珠蛋白小体(Heinz小体)。此外，H2O2还可氧化红细胞膜上的SH基，故这种红细胞易在血中破坏。最近研究表明，NADPH的减少本身，也降低了红细胞对H2O2的抵抗作用。由于以上原因，红细胞变形性降低，不易通过脾（或肝）窦而遭阻留破坏，引起血管内和血管外溶血。
图8-2 红细胞的戊糖代谢旁路
基因突变所产生G6PD生化变异型已报告400种以上。中国人中已发现30多种。根据临床表现可分为二类：①酶活性严重缺乏（酶活性测不出）伴有非代偿性慢性溶血（属非球形溶血性贫血）；②酶活性严重缺乏（活性＜10％）或中度缺乏（10％－60％），仅在有诱因作用后才溶血，我国多为后一类。也有酶活性轻度降低、正常（60％－150％）或升高（＞150％）的变异型，一般无溶血现象。
图8-3 G6PD缺乏症女性杂合子的外周血片示嵌合体，细箭头示正常红细胞；粗箭头示G6PD缺乏红细胞
G6PD基因定位于Xq28，由13个外显子组成，全长18kb，编码515个氨基酸。G6PD缺乏症呈X连锁不完全显性遗传，男性半合子呈显著缺乏，女性杂合子酶活性变异范围大，可接近正常亦可显著缺乏。根据Lyon假说，女性杂合子实际上应是含有G6PD缺乏红细胞和正常红细胞的嵌合体，这已从形态学上证实（图8-3），两种细胞系的细胞嵌合数量不同直接影响女性（G6PD）缺乏杂合子的酶活性水平，故在临床上具有不同的表现度。
由于生化变异型已报告太多，靠酸蛋白的生化学特点（如电泳速率，热稳定性等）来区分出新的变异型已很困难。自1986年克隆了此基因，特别是1991年发表了此基因的DNA全顺序后，就已从DNA水平鉴定G6PD基因的突变类型。目前已知，G6PD基因的主要突变形式是点突变。国际上报告了50多种点突变和1种1个密码子缺失的缺失型突变，其中中国人已报告11种点突变（表8-1）。不同生化变异型可以具有相同的点突变；也有不同点突变具有同一生化异型。有的突变只产生多态性而与酶活性降低无关。
表8-1 中国G6PD缺乏者中的11种点突变
| 类型 | 顺序（cDNA） | 碱基改变 | 氨基酸置换 |
| Ch1 | 1376 | G→T | 精→亮 |
| Ch2 | 1388 | G→T | 精→组 |
| Ch3 | 1311 | G→T | 无 |
| Ch4 | 392 | G→T | 甘→缬 |
| Ch5 | 1024 | G→T | 亮→苯丙 |
| Ch6 | 95 | A→G | 精→组 |
| Ch7 | 592 | C→T | 精→半胱 |
| ″Chinese1″ | 835 | A→T | 苏→丝 |
| ″Chinese2″ | 1360 | C→T | 精→半胱 |
| ″Chinese3″ | 493 | A→G | 冬酰→天冬 |
| CT2 | 487 | G→A | 甘→丝 |
注：Ch3的内含子Ⅺ93位有C→T突变。Ch3突变为为一种同义突变，具有多态特点
G6PD缺乏症呈世界性分布，但比较集中于亚热带地区。据估计全球G6PD缺乏症患者达2亿人。我国主要分布于黄河流域以南各省，尤以广东、广西、海南、贵州、云南、四川发生率高，约4％－20％。
G6PD缺乏症是某些常见药物性溶血的遗传基础。已知能引起G6PD缺乏者溶血的药物和化学制剂有数十种之多，有不少是常用药物（图8-2）。故G6PD缺乏症患者因治疗必须使用表8-2中某些药物时，应在医生严密监护下使用。G6PD缺乏症尚是蚕豆病、新生儿黄疸、某些感染性溶血（如病毒性肝炎、流感、大叶性肺炎、伤寒、腮腺炎等）发生的遗传背景，其中新生儿黄疸引起核黄疸可导致患儿智力低下，甚至死亡。
表8-2 G6PD缺乏者应禁用或慎用的药和、化学制剂及食物
| 抗疟药：伯氨喹啉，扑疟母星，氯喹 |
| 磺胺药：磺胺，乙酰横胺，横胺吡啶，TMP－SMZ等 |
| 砜类药：氨苯砜，普洛明 |
| 止痛药：阿司匹林，非那西丁 |
| 杀虫药：β萘酚，锑波芬，来锐达唑（nitridazole） |
| 抗菌药：硝基呋喃类，氯霉素，对氨水杨酸 |
| 共它：蚕豆，丙横舒，BAL，大量维生素K等 |
 异烟肼慢灭活 | 血卟啉症  |
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