医学遗传学/膜蛋白病
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细胞膜是物质、能量、信息总的传递和变换的场所，具有广泛的生理功能，其中有许多功能是与膜蛋白息息相关的。按其功能可分为下列几类。
1．膜骨架蛋白病 以红细胞为例。红细胞膜是由双层脂质组成，外层主要为胆碱磷脂，内层主要为氨基磷脂，横跨双脂层及双脂层下有多种蛋白质*，横跨双脂层的蛋白质称为整合膜蛋白或跨膜蛋白（transmembrane proteins）(图4-17)，其中有：①血型糖蛋白A、B、C（glycophorin,GP-A,B、C）,有抗原和受体功能；②蛋白3为主要的阴离子转运蛋白，作为运输渠道。
图4-17 红细胞膜的结构示意图
脂质内层与胞质接触部份的蛋白质称外周膜蛋白（peripheral membrane protein），其中有：①膜收缩蛋白（spectrin,Sp）是主要成分，由两种肽链组成，即α-Sp(240kd)与β-Sp(220kd)形成的二聚体（异常二聚体，heterodimer）；②膜动蛋白（actin,蛋白5），呈短丝状，连接Sp的四聚体；③蛋白4.1其功能为促进Sp与膜动蛋白结合，并与GP-C连接，亦即将Sp固定在膜上；④蛋白4.2，它与阴离子通道、锚蛋白及蛋白4.1结合；⑤蛋白4.9，与Sp-Sp四聚体结合，再与Sp和蛋白4.1结合，构成红细胞膜骨架（membrane skeleton）的主体（图4-17）；⑥锚蛋白（ankyrin,蛋白2.1），其作用似乎是连接β-Sp与蛋白3，使膜骨架蛋白固定在脂质内层，起“锚”的作用。其它尚有一些膜蛋白，其作用在探讨中。膜骨架的形成是维持红细胞双凹形结构、膜的可变形性和完整性的基础。基因突变导致这些膜蛋白结构和功能的改变，是一类遗传性溶血性贫血的根本原因。
（1）球形细胞增多平：球形细胞增多症（spherocytosis）是以球形红细胞增多为特点的溶血性疾病。患者呈慢性中度贫血、黄疸、脾大，大多数红细胞呈球形，脆性明显增高。本病多数呈常染色体显性遗传。从分子水平看，有遗传异质性，有Sp轻至中度缺乏、锚蛋白缺乏、蛋白4.2缺乏等病因。
（2）椭圆形细胞增多症：正常外周血中有1%-14%的椭圆形红细胞，而遗传性椭圆形红细胞增多症时，可增至50%-90%，出现溶血、贫血、黄疸、脾大等症状，红细胞脆性增高。多呈常染色体不完全显性遗传，其遗传基础也有异质性，可因Sp二聚体结合障碍、蛋白4.1异常或糖蛋白缺乏引起。
（3）热异形细胞增多症：热异形细胞增多症（pyropoikilocytosis,HPP）的特点是外周血红细胞对热不稳定，在加温至46℃时即出现异红细胞乃至红细胞碎片（正常要49℃才出现）。患者表现严重溶血。呈常染色体隐性遗传。Sp严重缺乏是本病的基本原因。
目前发现的几十种膜蛋白基因突变与上述疾病有关，但某种突变与这三种疾病间并没有发现必然的联系，但Sp突变仍占多数。
2．膜转运蛋白病 有些物质（如氨基酸、葡萄糖）通过细胞膜需要借助于分子导体（膜蛋白）进行易化扩散（faciliteddiffusion）。基因突变可导致膜蛋白质或量的改变，影响某些物质通过细胞膜的转运，由此产生的一类疾病称为转运病（transport disease）。例如胱氨酸尿症就是由于肾近曲小管和胃肠上皮细胞不能转运胱、赖、精和鸟氨酸4种氨基酸。其中特别是胱氨酸解度低，在尿中浓度超过30mg%时，即易产生胱氨酸结石。因此，尿路结石、感染、绞痛是本病的主要临床表现。目前已知的转运病有十多种。
3．肌膜蛋白病 肌膜蛋白病以附着于肌膜（sarcolemma）上的抗肌萎缩蛋白（dystrophin,又称肌营养不良蛋白）遗传缺陷为代表的假肥大型肌营养不良症（又称Duchenne型肌营养不良症，DMD）和表现较累的良性假肥大型肌营养不良症（又称Becker型肌营养不良症，BMD）加以讨论。
DMD是一种严重致残致死性X连锁隐性遗传病，发病率约为1/3500活男婴。其临床表现以肌肉的进行性萎缩和无力为特征。患者多在3-5岁发病，肌肉无力，走路困难呈鸭步，大部部分患者有腓肠肌假性肥大现象和不同程度的心肌损害，约30%伴有智力障碍。肌纤维萎缩变性，被脂肪及结缔组织替代。血清磷酸肌酸激酶等活性升高。多在12岁左右便不能行走，一般在20岁前死亡。BMD患者病情较轻，临床表现与DMD相似，在5-25岁发病，病程发展较缓慢，存活期较长，有活至63岁者。现在已证实DMD和BMD是同一基因发生不同突变的后果。
人群中DMD病例约2/3有家族史，呈X连锁隐性遗传，有约1/3病例为散发，是由基因新突变造成。DMD基因定位在Xp21，全长约2300kb，为迄今人类认识的最大基因。此基因至少含有79个外显子，内含子长度差异很大，可从1kb-180kb。cDNA全长13,974bp，编码3685个氨基酸，分子量为427kd。根据电脑提示该基因产物为一棒状结构的细胞骨架蛋白，可分为4个功能区（图4-18）。
图4-18 DMD基因及其编码蛋白质的结构示意图
目前已知的DMD基因突变主要为缺失型，约占病例的50%-60%；重复(duplication)次之，约占6%，有两个缺失热区：即5’端的第4-21外显子（占缺失的20%）；另一为第45-52外显子（占54%-60%）。内含子44约160-180kb，断裂频率最高，缺失导致移码突变者，多数会引起DMD，未导致移码者多为BMD。无论缺失或重复，都有可能使突变区域的两个残端形成连接片段，这对于家系分析、携带者检出及产前基因诊断都极有意义。
DMD基因上还存在一些短串联重复顺序（short tandem repeats,STR），已知有13个STR。DMD的STR多表现为两个核苷酸亚单元的串联重复，如CA串联（Ca repeats）。重复频数在不同个体差异很大，杂合子频率达25%-93%，为非缺失型DMD的产前诊断、携带者检出提供了一种有效的遗传标记。
目前尚无有效疗法，唯一有效的预防途径是对高风险胎儿进行产前诊断（参阅第十三章）。
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 免疫缺陷病 | 凝血及抗凝血因子缺乏症  |
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