医学遗传学/产前诊断

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医学遗传学基础

遗传病的诊断
- 病史、症状和体征
- 系谱分析
- 细胞遗传学检查
- 基因及基因产物分析
- 产前诊断
  - 产前诊断中的实验室检查
- 皮肤纹理分析

产前诊断（prenatal orantenatal diagnosis）又称宫内诊断（intrauterine diagnosis）是对胚胎或胎儿在出生前是否患有某种遗传病或先天畸形作了准确的诊断。产前诊断的适应症的选择原则，一是有高风险而危害较大的遗传病；二是目前已有对该病进行产前诊断的手段。几种主要产前诊断方法如下：

1．X线检查 主要用于检查18周以柏胎儿骨骼先天畸形。但因X线对胎儿有一定影响，现已极少使用。

2.超声波检查 是一项简便对母体无痛无损伤的产前诊断方法。B型超声波应用最广，利用超声波能作出的产前诊断或排除性诊断见表10-1。此外还可直接对胎心和胎动进行动态观察，并可摄象记录分析，亦可作胎盘定位，选择羊膜穿刺部位，可引导胎儿镜操作，采集绒毛和脐带血标本供实验室检查。

3.胎儿镜 胎儿镜（fetoscope）又称羊膜腔镜或宫腔镜，是一种带有羊膜穿刺的双套管光导纤维内窥镜。能直接观察胎儿，可于怀孕15－21周进行操作。主要用于胎儿血的取样、活检和产前诊断，利用皮肤活检可诊断8种以上的遗传性皮肤病，也可对胎儿形态异常进行观察。此外，胎儿镜还可判定胎儿性别和对某些遗传病进行宫内治疗。由于B超的应用，此方法已少用。

4.羊膜穿刺术 羊膜穿刺（amniocentesis）亦称羊水取样。抽取羊水最佳时间是妊娠16－20周。历为此时羊水量多、胎儿浮动，穿刺时进针容易，且不易伤及胎儿。羊水中有胎儿脱落细胞，经体外培养后，可进行染色体分析、酶和蛋白质检测、性染色质检查提取DNA作基因分析，也可不经培养，用微量技术作酶和蛋白质分析或直接提取DNA作基因诊断。

5．绒毛吸取 绒毛可经宫颈部取样，最好在B超监视下进行。绒毛取样（chorionic villi aspiration sampling,cvs）（图10-1）一般于妊娠9-11周时进行。绒毛枝经处理（与蜕膜严格分离）或经短期培养后进行染色体分析、酶和蛋白质检测和直接抽取DNA进行基因分析。

表10-1 或利用超声波检查作产前诊断的疾病

1．水肿水肿胎羊水过多或羊水过少 2．脸和颈肋裂囊腭裂、唇裂水囊状淋巴管瘤眼距宽小颌 3．中枢神经系统无脑畸形脑膨出全前脑无裂症积水性无脑畸形脑积水脊髓膜膨出小头畸形 4．胸先天性心脏病肺腺囊肿样畸形膈疝胸膜积液小胸腔 5．腹十二指肠闭锁	食管闭锁腹裂畸形脐膨出 6．肾多囊肾肾发育不全肾盂积水 7．骨骼异常无指（趾）畸形缺指（趾）多指骨折缺肢畸形 8．骨骼发育不良软发育不良胸部发育不全窒息前肢曲骨发育不良磷酸酶过少症（幼儿型）脊柱后凸成骨不全短肋多指型（Saldino-Noonan）短肋多指型（Majewski）先天性脊柱骨髓发育不良致死性发育不良遗传性血小板减少症伴桡伴骨缺失

羊膜穿刺抽取羊水示注射器穿越腹壁到羊腔抽取羊水

图10-1　羊膜穿刺抽取羊水示注射器穿越腹壁到羊腔抽取羊水

6．脐带穿刺术（cordocentesis） 经母腹抽取胎儿静脉血，可在B超引导下于孕中期、孕晚期（17-32周）进行。这项技术在我国已远较国外普及，成功率高，也较安全。脐血可作染色体或血液学各种检查，亦可用于因羊水细胞培养失败，DNA分析无法诊断而能用胎儿血浆或血细胞进行生化检测的疾病，或在错过绒毛和羊水取样时机下进行，在一些情况下，可代替基因分析。例如，α地贫可直接测定Hb Barts;血友病可直接测定凝血因子Ⅷ.

绒毛吸取术示借助超扫描器用能屈的套管或腰椎穿刺针吸取绒毛

图10-2　绒毛吸取术示借助超扫描器用能屈的套管或腰椎穿刺针吸取绒毛

7.孕妇外周血分离胎儿细胞这是一项非创伤性产前诊断技术，并易于被孕妇接受。孕妇外周血中的胎儿细胞至少有3种，即滋养叶细胞、有核红细胞和淋巴细胞。目前许多学者都致力于解决胎儿细胞的识别、富集和如何排除母血的“污染”等。在孕妇外周血中的胎儿细胞数量虽然不多，但已有用单克隆抗体或以滋养叶细胞表面特异性抗原的抗体作为标记等来识别胎儿细胞。结合富集和纯化技术不断完善，如果方法能更加简便、经济，将可能在遗传病的预防中发挥作用。

8．植入前诊断 植入前诊断（preimplantationdiagnosis）是利用微操作技术和DNA扩增技术对胚泡植入前进行检测。获得植入前胚胎的主要方法是：子宫冲洗和体外授精。植入前诊断的基本技术包括：①卵裂球的微活检：即从2-8个细胞期的胚胎细胞中分离出单个细胞进行检测；②胚胎的冻存：如果微活检技术快速，亦勿需冻存即可送回子宫；③卵裂球的培养：其目的在于得到更多的细胞，有利于诊断。目前已有用酶超微量分析测定HGPRT诊断Leach-Nyhan综合征；用PCR技术（参阅第十三章）作镰形细胞贫血、甲型血友病、性别检定、DMD、β-地中海贫血等单基因的产前诊断，虽然目前仅有个别成功先例，操作难度大，还不能用于临床，但前景是诱人的。