医学微生物学/细菌毒素

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医学微生物学

细菌的致病性和抗细菌感染的免疫
- 细菌的致病性
  - 细菌的毒力
    - 侵袭力
    - 细菌毒素

细菌毒素（Toxin）按其来源、性质和作用的不同，可分为外毒素和内毒素两大类。

1．外毒素（Exotoxin）：有些细菌在生长过程中，能产生外毒素，并可从菌体扩散到环境中。若将产生外毒素细菌的液体培养基用滤菌器过滤除菌，即能获得外毒素。

外毒素毒性强，小剂量即能使易感机体致死。如纯化的肉毒杆菌外毒素毒性最强，1mg可杀死2，000万只小白鼠；破伤风毒素对小白鼠的致死量为10-6mg;白喉毒素对豚鼠的致死量为10-3mg。

产生外毒素的细菌主要是某些革兰氏阳性菌，也有少数是革兰氏阴性菌，如志贺氏痢疾杆菌的神经毒素、霍乱弧菌的肠毒素等。外毒素具亲组织性，选择性地作用于某些组织和器官，引起特殊病变。例如破伤风杆菌、肉毒杆菌及白喉杆菌所产生的外毒素，虽对神经系统都有作用，但作用部位不同，临床症状亦不相同。破伤风杆菌毒素能阻断胆碱能神经末梢传递介质（乙酰胆碱）的释放，麻痹运动神末梢，出现眼及咽肌等的麻痹；白喉杆菌外毒素有和周围神经末梢及特殊组织（如心肌）的亲和力，通过抑制蛋白质合成可引起心肌炎、肾上腺出血及神经麻痹等。有些细菌的外毒素已证实为一种特殊酶。例如产气荚膜的甲种毒素是卵磷脂酶，作用在细胞膜的磷脂上，引起溶血和细胞坏死等。

一般外毒素是蛋白质，分子量27，000-900，000，不耐热。白喉毒素经加温58～60℃1～2小时，破伤风毒素60℃20分钟即可被破坏。外毒素可被蛋白酶分解，遇酸发生变性。在甲醛作用下可以脱毒成类毒素，但保持抗原性，能刺激机体产生特异性的抗毒素。

表6-1 细菌外毒素举例

细菌种类	革兰氏染色	引起疾病	毒素名称	毒素作用方式
百日咳杆菌	-	百日咳	百日咳毒素	坏死性
内毒杆菌	+	肉毒中毒	6型特异性毒素①	麻痹（抑制乙酰胆碱释放）
Novyi氏水肿杆菌	+	气性坏疽	α-毒素	坏死性
			β-毒素	溶血性卵磷脂酶，坏死作用
			δ-毒素	溶血性
产生荚膜杆菌②	+	气性坏疽	α-毒素	溶血性卵磷脂酶，坏死性
			β-毒素	溶血性心脏毒素
			λ-毒素	溶蛋白性
破伤风杆菌	+	破伤风	破伤风溶血毒素破伤风痉挛毒素	溶血性心脏毒素引起骨骼肌痉挛
白喉杆菌	+	白喉	白喉毒素	坏死性
鼠疫杆菌	-	鼠疫	鼠疫毒素	可能坏死性
志贺氏痢疾杆菌	-	菌痢	神经毒素	出血性，麻痹性
霍乱弧菌	-	霍乱	肠毒素	引起小肠过度分泌液体
金黄色葡萄球菌	+	食物中毒	肠毒素	呕吐
		化脓性感染	α-毒素	溶血性，杀白细胞性坏死性
			β-毒素	溶血性
			δ-毒素	皮肤坏死性，溶血性，杀白细胞性
			杀白细胞素	杀白细胞性

化脓性链球菌	+	化脓性感染与猩红热	α-毒素	溶血性
			红疹毒素	猩红热红斑（疹）
			溶血毒素O	细胞毒性，溶血性
			溶血毒素S	收缩平滑肌，溶血性

① 毒素中C型与D型作用于低等动物。

② 只例举由这种细菌产生的部分毒素。

2．内毒素（Eedotoxin）:内毒素存在于菌体内，是菌体的结构成份。细菌在生活状态时不释放出来，只有当菌体自溶或用人工方法使细菌裂解后才释放，故称内毒素。大多数革兰氏阴性都有内毒素，如沙门氏菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、奈瑟氏球菌等。

（1）化学成份：内毒素是磷脂一多糖一蛋白质（Phospholid-polysaccharide-protein）复合物，主要成份为脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)。是细胞壁的最外层成分，覆盖在坚韧细胞壁的粘肽上。各种细菌内毒素的成份基本相同，都是由类脂A、核心多糖和菌体特异性多糖（O特异性多糖）三部分组成。类脂A是一种特殊的糖磷脂，是内毒素的主要毒性成份。菌体特异多糖位于菌体胞壁的最外层，由若干重复的寡糖单位组成。多糖的种类与含量决定着细菌种、型的特异性，以及不同细菌间具有的共同抗原性。它还参与细菌的抗补体溶解作用。

内毒素耐热，加热100℃1小时不被破坏，必须加热160℃，经2～4小时或用强碱、强酸或强氧化剂煮沸30分钟才能灭活。内毒素不能用甲醛脱毒制成类毒素，但能刺激机体产生具有中和内毒素活性的抗体。

（2）内毒素的作用：内毒素对组织细胞的选择性不强，不同革兰氏阴性细菌的内毒素，引起的病理变和临床症状大致相同。

①发热反应：内毒素作为外源性致热原（即热原质）作用于粒细胞和单核细胞等，使之释放内源性致热原，引起发热。

②糖代谢紊乱：先发生高血糖，转而为低血糖，大量糖元消耗，可能与肾上腺素大量分泌有关。

③血管舒缩机能紊乱：内毒素激活了血管活性物质（5-羟色胺、激肽释放酶与激肽）的释放。末梢血管扩张，通透性增高，静脉回流减少，心脏输出量减低，导致低血压并可发生休克。因重要器官（肾、心、肝、肺与脑）供血不足而缺氧，有机酸积聚而导致代谢性酸中毒。

④弥漫性血管内凝血（Disseminatedintravascular coagulation,DIC）：内毒素能活化凝血系统的Ⅻ因子，当凝血作用开始后，使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，造成DIC；由于血小板与纤维蛋白原大量消耗，以及内毒素活化胞浆素原为胞浆素，分解纤维蛋白，进而产生出血倾向。

⑤施瓦兹曼现象（Shwartzmanphenomenon）：可能是由内毒素引起DIC的一种特殊形式。将内毒素注入动物皮内，次日再以内毒素静脉注射，数小时后第一次注射的局部皮肤出现坏死。如果二次均为静脉注射内毒素，就可出现DIC。现认为第一次剂量的内毒素封闭了单核吞噬细胞系统，以至不能消除第二次注入的内毒素，故发生这种反应。亦可用炭粒代替第一次内毒素剂量以阻断单核吞噬细胞系统，或以肾上腺皮质类因醇处理，也可得同样结果。

此外，内毒素还能引起早期粒细胞减少血症，以后继发粒细胞增多血症；活化补体C3，引起由补体介导的各种反应等。

表6-2 外毒素与内毒素的主要区别

区别要点	外毒素	内毒素
存在部位	由活的细菌释放至细菌体外	为细菌细胞壁结构成份，菌体崩解后释出
细菌种类	以革兰氏阳性菌多见	革兰氏阴性菌多见
化学组成	蛋白质（分子量27，000～900，000）	磷脂一多糖一蛋白质复合物（毒性主要为类脂A）
稳定性	不稳定，60℃以上能迅速破坏	耐热，60℃耐受数小时
毒性作用	强，微量对实验动物有致死作用（以ug计量）。各种外毒素有选择作用，引起特殊病变，不引起宿主发热反应。抑制蛋白质合成，有细胞毒性、神经毒性、紊乱水盐代谢等	稍弱，对实验动物致死作用的量比外毒素为大。各种细菌内素的毒性作用大致相同。引起发热、弥漫性血管内凝血、粒细胞减少血症、施瓦兹曼现象等
抗原性	强，可刺激机体产生高效价的抗毒素。经甲醛处理，可脱毒成为类毒霉，仍有较强的抗原性，可用于人工自动免疫	刺激机体对多糖成份产生抗体，不形成抗毒素，不能经甲醛处理成为类毒素