健择
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健择为一种抗癌药物。用于治疗局限晚期或已转移的非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。
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健择-药品简介
通用名称：健择
健择
商品名称：健择
药物别名：盐酸吉西他滨
英文名称：Gemzar
汉语拼音：jianze
药物类别：抗代谢药
成 份：盐酸吉西他滨
化学名称：2’-脱氧-2’，2’-盐酸二氟脱氧胞苷（β-异构体）
适应症：非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。
规 格：0.2g×1
注册证号：H20050171
健择-药理作用
本品是细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S
期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展；它对各种培养的人及鼠肿瘤有明显的细胞毒活性，其抗癌活性与抗药的方式有关，如每天给药会导致动物死亡，而抗癌活性很少，当每3～4d给1次药，
血液系统
在非致死量时，对鼠的多种肿瘤均有很好的抗癌活性。吉西他滨作为一种前药在细胞内是脱氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下转化成下列代谢物：吉西他滨一磷酸盐（dFdCMP）、吉西他滨二磷酸盐（dFdCDP）和吉西他滨三磷酸盐（dFdCTP）其中dFdCDP和dFdCTP为活性产物。dFdCDP抑制核糖核苷酸还原酶，从而减少了DNA合成的修复所需的脱氧核苷酸的量（尤其是dCTP），低水平的dCTP逆转了脱氧苷激酶正常的负反馈抑制，导致dFdCTP更多的积聚。同时dFdCDP抑制了dCTP诱导的脱氧胞氨酶对dFdCMP的脱氨作用，且dFdCTP直接抑制脱氧胞苷脱酶，从而使更多的dFdCMP转化成活性代谢物dFdCMP的脱氨作用，且dFdCTP直接抑制脱氧胞苷脱氨酶，从而使更多的dFdCMP转化成活性代谢物dFdCDP，dFd-CTP而dFdCTP则与dCTP竞争结合进入DNA链，插入至DNA链中脱氧胞苷的位点，并允许鸟苷与其配对,吉西他滨分子就被此鸟苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修复，然后DNA链合成停止，进而DNA断裂、细胞死亡。
健择-动力学
七个研究小组对353例病人（其中121例女性，232例男性，年龄为29至79岁，其中近45%的病人为非小细胞肺癌，35%为胰腺癌）进行了该药的药物动力学研究。按使用剂量500-2592mg/m2，输注0
.4-1.2hr后得到以下药物动力学参数。
非小细胞肺癌
血浆峰浓度（输注结束5分钟内）：3.2-45.5μg/mL。 中央室分布容积女性：12.4L/m2，性别对其影响不大。
蛋白结合率：可忽略。
总清除率：29.2L/hr/m2，与性别及年龄相关（个体差异为52.2%），女性的清除率较男性约低25%。尽管清除快，随着年龄的增加，男性及女性病人的清除率均降低。使用推荐剂量1000mg/m2，30分输注，清除率值较低的男、女性病人不必减少吉西他滨的的剂量。
尿药排泄：以不到10%原型药物的形式排泄。
肾清除率：2-7L/hr/m2。
半衰期：介于42到94分，与年龄和性别有关。吉西他滨的清除实际在输注开始后的5-11hr内完成。每周用药一次无蓄积。
代谢：吉西他滨被胞苷脱氨酶在肝脏、肾、血液和其他组织中快速代谢。吉西他滨在细胞内代谢产生吉西他滨单体及其二、三磷酸盐（dFdCMP、dFdCDP和dFdCTP），其dFdCDP、dFdCTP被认为是有活性的，这些细胞内代谢物在血浆、尿中未曾检测出。主要代谢物dFdU无活性，在血浆和尿中均可检测出。该代谢物dFdCTP可在外周血单核细胞中发现，下列数据与这些细胞有关。
终端消除半衰期：0.7-12小时。按35-350mg/m2/30分钟给药，dFdCTP在细胞内浓度的递增与剂量线性相关，药物的稳态浓度为0.4-5μg/mL。吉西他滨血药浓度超过5μg/mL时，dFdCTP的浓度不再增加，表明已在细胞内饱和。按照1000mg/m2/30分钟的剂量给药，母体药物的血药浓度大大高于5μg/mL，输注后可持续约30分钟；输注结束后一小时，其血药浓度亦大大高于0.4μg/mL。
代谢物dFdU的血浆峰浓度（1000mg/m2，30分钟输注，结束后3-15分钟时）：28-52μg/mL。
一周剂量谷浓度：0.07-1.12μg/mL，无明显蓄积。三相药时曲线，未端平均半衰期未65hr(33-84hr）。
dFdU在母体药物中的组成：91-98%。
平均中央室分布容积：18L/m2（介于11-22L/m2）。
平均稳态分布容积(Vss)：150L/m2（介于96-228L/m2）。
组织分布：广泛。
平均表观清除率：2.5L/hr/m2（介于1-4L/hr/m2）。
尿排除：全部。
一周检出量：92-98%，其中的99%为dFdU；剂量的1%为粪便排泄。
健择-用法用量
成人
1000mg/m2，静脉滴注30分钟，每周一次，连续三周，随后休息一周。每四周重复一次。依
据病人的毒性反应相应减少剂量。每次使用吉西他滨前，应对病人的血小板、白细胞、中性粒细胞数进行监测，必要时，应依据骨髓毒性的程度相应调整吉西他滨的剂量。中性粒细胞绝对数为500-1000mm3或血小板数为50,000-100,000mm3者用总剂量的75%；中性粒细胞＜500mm3或血小板＜50,000mm3者应停用本药。
健择-不良反应
胃肠道
由于吉西他滨具有骨髓抑制作用，因此应用吉西他滨后可出现贫血、白细胞降低和血小板减少。骨髓抑制常常为轻到中度，多为中性粒细胞减少。血小板减少也比较常见。
胃肠道
约2/3的病人发生肝脏转氨酶的异常，但多为轻度、非进行性损害，无需停药。肾功能受损的病人使用吉西他滨应特别警慎。据报道，约1/3的病人出现恶心和呕吐反应，20%的病人需药物治疗，极少是剂量限制性毒性，并且很容易用抗呕吐药物控制。
肾脏
近一半的病人用药后可出现轻度蛋白尿和血尿。但极少伴有临床症状和血清肌酐与尿素氮的变化。然而，报告有部分病例出现不明原因的肾衰。因此，对于已有肾功能损害的病人，使用吉西他滨要特别谨慎。
过敏
约25%的病人可有皮疹，10%的病人可出现瘙痒。通常皮疹为轻度，非剂量限制性毒性，局部治疗有效。极少报道有脱皮、水泡和溃疡。滴注吉西他滨过程中，不到1%的病人可发生支气管痉挛，痉
健择
挛一般为轻度，且持续短暂，但可能需要胃肠道外的给药治疗。有报告约10%的病人在用药后数小时内发生呼吸困难，这种呼吸困难常常持续短暂、症状轻、几乎很少需要调整剂量，大多无需特殊治疗，其发病机制不清，与吉西他滨的关系也不清楚。
其他
大约20%的病人有类似于流感的表现，大多症状较轻、短暂，且为非剂量限制性，仅1.5%的病人表现较重。发热、头痛、背痛、寒战、肌痛、乏力和厌食是最常见的症状。咳嗽、鼻炎、不适、出汗和失眠也有发生。有些仅表现为发热和乏力。此类症状的发病机制尚不清楚，有报告证实水杨酸类药物可减轻症状。水肿/周围性水肿的发生率约30%。部分病人可出现面部水肿。肺水肿的发生率约1%。水肿/周围性水肿常常由轻到中度，几乎不影响用药剂量，部分病人伴有局部疼痛，停止用药（吉西他滨）后常自行逆转。引起这种毒性的机制尚不清楚，没有任何证据表明与心脏、肝、肾功能受损有关。以下的不良反应亦常见报道，13%的病人脱发（常为轻度），10%病人嗜睡，8%病人腹泻，7%病人有口腔毒性（主要为溃疡及红斑），6%病人有便秘。曾有低血压的病例报告。有的研究报告有心肌梗塞、充血性心力衰竭及心律失常，但无明确的表明是吉西他滨引起的心脏毒性。
健择-用药禁忌
对本药物过敏的病人禁用。
警告：已证明滴注药物时间延长和增加用药频率可增大药物的毒性。吉西他滨可抑制骨髓，表现为白细胞和血小板减少及贫血。然而，由于骨髓抑制时间短，通常并不影响以后的用药剂量。曾报告极个别病人发生过敏反应。
健择-注意事项
仅0.9%氯化钠注射用水允许使用溶解本品的无菌粉末，尚未发现有配伍禁
忌，但配制时不提倡与其他药物混合，根据溶解度，吉西他滨配制时最大浓度为40mg/mL，因此，在配制时，当浓度超过40mg/mL，则可能不能完全溶解，应避免。配制时，至少将5mL0.9%氯化钠注射液注入该药的200mg瓶中或将至少25mL0.9%氯化钠注射液注
血小板
入该药的1g瓶中，振摇使其溶解，给药时所需药量可用0.9%氯化钠注射液作进一步稀释，配制好的吉西他滨溶液应贮存在室温(15-30℃)并在24hr内使用，未用完部份要丢弃。吉西他滨溶液不得冷藏，以防结晶析出，在用药前，无论是液体状态或原包装时，原药应目测观察，尤其是物理状态及色泽方面。使用吉西他滨的病人应定期检查肝、肾功能，包括转氨酶和血清肌酐。65岁以上的高龄患者也能很好耐受，尽管年龄对吉西他滨的清除率和半衰期有影响，但并没有证据表明高龄患者需要调整剂量。对于肝功能失代偿或肾功能损害的病人，应谨慎使用吉西他滨。未对严重肝、肾功能损害的病人进行过研究。未研究过儿童使用吉西他滨。吉西他滨可引起轻至中度的困倦，病人在此期间必须禁止驾驶和操纵机器。一项治疗非小细胞肺癌的试验中，应用1000mg/m2吉西他滨的病人同时给予连续六周的胸部放射治疗，结果出现了严重、甚至威胁生命的毒性反应，并发生食管炎和肺炎。尤其当接受大剂量放疗时，上述反应更明显。目前尚无将吉西他滨与治疗剂量放射治疗配合进行综合治疗的合适方案。骨髓功能受损的病人，用药应谨慎。与其他的抗肿瘤药物配伍进行联合或序贯化疗时，应考虑对骨髓抑制作用的蓄积。病人在每次接受吉西他滨治疗前，都必须监测血小板、白细胞、中性粒细胞数。当证实有骨髓抑制时，应将化疗延期或修改治疗方案。化疗药物停止后，周围血细胞数还会进一步下降。对妊娠和哺乳的影响吉西他滨对胎儿和婴儿有潜在的危险，故孕妇及哺乳期的妇女应避免使用。
健择-过量处理
对吉西他滨过量尚无解毒剂。曾有报告单次静脉给药剂量5.7g/m2，输注时间在30分钟以上，每两周一次，所产生的毒性反应仍是临床上可接受的。临床一旦怀疑有过量情况，应对血液学指标进行适当的监测，必要时对病人进行支持治疗。
健择-临床评价
非小细胞肺癌的罹患率约占全部肺癌的75%～80%，采用本品单一药物或合并其他药物治疗无法手术的非小细胞肺癌时，整体反应率为14%～58%，如果单独使用本品，约18%～26%的患者会呈现客观的疗效反应，反应期为3.3～12.7月，存活期中数为6.2～12.3月；本品并用顺铂的疗效更好，反应率为26%～54%，存活期中数为10.4～15.4月。某些研究治疗1年后仍有35%～61%的患者存活，非小细胞肺癌的主要疾病症状如咳嗽、吐血、肋膜积
健择
水，改善率为22%～89%。此外，由第一军医大学南方医院、上海医科大学肿瘤医院、北京协和医院等5家医院组成的临床研究协作组，对本品治疗非小细胞肺癌的疗效及毒性进行验证，共入选69例非小细胞肺癌患者，分为本品单药治疗组（21例）与本品合并顺铂治疗组（48例）。 研究结果表明：吉西他滨单药治疗组中19例能评价疗效，6例获PR（31.5%），总缓解率31.5%，中位存活期为4.4月。本组病例不良反应轻微，仅5%患者发生Ⅲ度的白细胞下降及恶心呕吐。对照组中41例可评价疗效，23例获PR（56.1%），总缓解率56.1%，中位存活期8.8月，主要不良反应为骨髓抑制和恶心呕吐，约1/3患者分别发生Ⅲ～Ⅳ度的恶心呕吐和骨髓抑制。
据国外报道，除非小细胞肺癌之外，吉西他滨还对胰腺癌呈现客观的疗效。在一项与胰腺癌相关的研究中，以临床效益反应作为主要的疗效指标。当患者持续4周以上出现1种以上的临床改善（疼痛程度降低一半以上、止痛剂使用减少一半以上、日常生活能力与体重增加）且其他项目都没有再恶化时，即被认为具备临床效益反应。该研究以吉西他滨（G组）或氟尿嘧啶（F组）做为第一线治疗，两组各63例。符合上述标准之临床效益反应者，G组有14例（22），F组有3例（5%）；中数存活期G组为6个月，F组为4个月。1年后，G组有18%的患者存活，F组只有2%的患者存活。
药理毒理
本品是细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展；它对各种培养的人及鼠肿瘤有明显的细胞毒活性，其抗癌活性与抗药的方式有关，如每天给药会导致动物死亡，而抗癌活性很少，当每3～4d给1次药，在非致死量时，对鼠的多种肿瘤均有很好的抗癌活性。吉西他滨作为一种前药在细胞内是脱氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下转化成下列代谢物：吉西他滨一磷酸盐（dFdCMP）、吉西他滨二磷酸盐（dFdCDP）和吉西他滨三磷酸盐（dFdCTP）其中dFdCDP和dFdCTP为活性产物。dFdCDP抑制核糖核苷酸还原酶，从而减少了DNA合成的修复所需的脱氧核苷酸的量（尤其是dCTP），低水平的dCTP逆转了脱氧苷激酶正常的负反馈抑制，导致dFdCTP更多的积聚。同时dFdCDP抑制了dCTP诱导的脱氧胞氨酶对dFdCMP的脱氨作用，且dFdCTP直接抑制脱氧胞苷脱酶，从而使更多的dFdCMP转化成活性代谢物dFdCMP的脱氨作用，且dFdCTP直接抑制脱氧胞苷脱氨酶，从而使更多的dFdCMP转化成活性代谢物dFdCDP，dFd-CTP而dFdCTP则与dCTP竞争结合进入DNA链，插入至DNA链中脱氧胞苷的位点，并允许鸟苷与其配对,吉西他滨分子就被此鸟苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修复，然后DNA链合成停止，进而DNA断裂、细胞死亡。
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