临床生物化学/常用标本及收集

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临床生物化学

治疗药物监测
- 治疗药物监测常用标本及预处理
  - 常用标本及收集
  - 取样时间
  - 样品预处理

⒈血清（浆）第一节中已谈到，在药物的体内过程中，血浆中的药物（血药）起了中央枢纽的作用，可视做药物体内变化的一面镜子，因此有关药动学的资料几乎均是通过对血药的研究获取的。另一方面，绝大多数药物在达到分布平衡后，虽然不是均匀分布，但血药浓度和靶位药物浓度成比例，故也和效应间存在量效依存关系。现已建立了不少药物的治疗血药浓度范围及中毒水平的群体资料，并且血液也易于采集。由于以上原因，血液是TDM工作中最常使用的标本。以血液为TDM标本时，测定血浆或血清中的药物均可，因为药物不和血浆纤维蛋白结合，许多药物的对比研究也证实了血浆和血清中的浓度相等。为避免抗凝剂与药物间可能发生的化学反应及对测定过程的干扰，TDM工作中通常以血清为检测标本。

大多数药物在血液中都程度不等地和血浆蛋白形成可逆结合，显然游离药物浓度和效应间的关系更密切。笼统地测定包括与蛋白结合部分和游离部分的总血药浓度，并不能反映各种原因所致药物血浆蛋白结合率改变而产生的游离药物浓度变化。虽然可通过详细的用药史询问，检测血浆蛋白浓度等方法，协助了解有无影响药物血浆蛋白结合的因素存在，从而在评价总血药浓度时加以考虑，但仍不可靠。尽管直接测定游离血药浓度操作繁杂，在TDM工作中仍日益主张直接测定游离血药浓度，特别是血浆蛋白结合率高的药物。因为此类药物血浆蛋白结合率的轻微改变，将导致游离药物浓度的明显变化而显著影响药效。但本书及文献中报告的有关药物的治疗浓度范围、中毒水平，除特别说明的外，仍是指血清（浆）药物总浓度。

血液标本通常在外周静脉采集。为了能正确反映整个体循环中的药物浓度，静脉注射或滴注用药时，不宜在同一静脉取血，特别是正滴入药物期间、注入药物后短期内或有外漏时。此外肌肉注射或皮下用药后，也应尽量避免在注射部位回流静脉取血。

⒉唾液唾液可无损伤地采集，为病人乐意接受。唾液中的药物除极少数种类可以主动转运方式进入外，大多是由血浆中未与蛋白质结合的游离药物，尤其是高脂溶性的分子态游离药物，以被动扩散的方式进入。另一方面，与血浆相比，唾液中蛋白量甚少，并且为粘蛋白、淀粉酶、免疫球蛋白等不与药物结合的蛋白质，因此唾液中的药物几乎均以游离态存在，并和血浆中游离药物浓度关系密切，用以反映靶位药物浓度较总血药浓度更适合。但是，唾液pH波动在6.2-7.6范围内，平均约6.5。唾液pH的波动将导致与稳定的血浆pH间的差值变动，从而改变药物在两种体液间产生不稳定的解离度和分配比，即唾液药物浓度与血浆游离药物浓度比值出现波动。此外，唾液分泌量及成分受机体功能状态影响，若处于高分泌状态，将产生大量稀薄唾液，一些扩散慢的药物将难以和血药达分布平衡。由于前述pH差异，一般中性或弱酸性药能较快进入唾液，达到分布平衡；而碱性较强的药物则相反，往往出现唾液中的药物浓度较血药浓度滞后的现象。鉴于以上原因，用唾液作TDM标本主要适用于下列情况：①已知唾液药物浓度与血浆药物浓度（总浓度或游离药物浓度）比值较恒定的药物；②在唾液与血浆间能较快达到分布平衡的药物，多数弱碱性、中性及在体内分布属单室模型的药物都属此；③本身或同时使用的药物应无抑制唾液分泌的M胆碱受体阻断作用。丙咪嗪等三环类抗抑郁药、氯丙嗪等吩噻嗪类抗精神分裂症药、苯海拉明等抗组胺药及阿托品等胃肠解痉药，都可抑制唾液分泌，改变唾液中药物浓度，并且收集唾液困难，所以不能用唾液作TDM标本。

有关唾液药物浓度与药物效应间关系的资料极少，因此以唾液为标本进行TDM时，结果的解释评价多通过建立唾液与血药浓度间的关系，再借助后者资料进行。

可用唾液作TDM的药物有对乙酰氨基酚、水杨酸类、苯妥英钠、苯巴比妥、氨茶碱、甲磺丁脲、锂盐等。特别是锂盐，虽是以主动转运方式进入唾液，其唾液浓度可为血浆的2~3倍，但对同一个体，达稳态浓度后，其二者间比值相当恒定，尤宜采用。

唾液标本的收集宜在自然分泌状态下进行。可采用自然吐出，或用特制的负压吸盘采集。咀嚼石蜡块等机械刺激可促进唾液排出，若以维生素C、柠檬酸等置于舌尖，虽可刺激唾液大量分泌，但因可降低唾液药物浓度，改变唾液pH及可能干扰测定，不宜使用。唾液采集后，最好立即测定其pH，以便供解释结果时参考。若为口服用药，应在口服后充分漱口，并不宜在服药后短期内取样，以免残留药物污染干扰。口腔有炎症时，炎性渗出物可能干扰测定，不宜用唾液作为TDM标本。

⒊尿尿液也可无损伤收集。尿中的药物除少数有机酸、碱类药可以在近曲小管被主动分泌入尿外，大多数药物（游离部分）都是从肾小球以滤过方式，由血浆进入原尿中。随着尿液生成过程中的浓缩，尿药浓度逐渐升高，大多远远高出血药浓度，因此易于测定，这也是其优点。

从理论上讲，以滤过方式从肾小球排泄的药物，任一时刻的排泄速率等于该药的肾清除率（Clτ）和该时血浆药物浓度（严格说应为游离药物浓度）（C）之乘积。一般（>τ）恒定，因此药物的尿排泄率与血浆药物浓度成正比。若分时段连续收集尿液，假设每时段内尿药平均排泄速率恰等于该时段中点时刻的排泄速率，则根据该时段平均尿药浓度（C）及尿量（V_u）和时间（t），可计算出该时段中点瞬时尿药排泄速率＝C.VEN-US;mso-fareast-language:ZH-CN;msou/t。如果知道该药的Cl，便可求得该时段中点时刻的血药浓度。根据上述理论和方法，还可求得该药的消除速率常数k等有关药动学参数（参见有关药动学专著）。但上述假设与实际有差异，尿液生成不可能是均匀的，并且未考虑影响肾小管对药物重吸收的因素，特别是尿液pH改变对其中的药物解离度的影响所致被动扩散重吸收的变化。事实上，尿液pH随饮食成分、水电解质和酸碱平衡状态的改变而变化，可有较唾液pH更大的波动。因此，在TDM的实际工作中以尿为标本甚少。但对用作治疗泌尿道感染的药物，及可产生肾小管损害的药物，检测尿药浓度则有其特殊意义。

⒋其他体液直接测定脑脊液中的药物浓度，可排除血-脑屏障对药物分布的影响，并且脑脊液中蛋白质少，对作用于中枢神经系统的药物，更接近于靶位浓度。但因取样特别是多次取样难以实现，而有关脑脊液中药物的药动学资料少而不完全，故在TDM工作中不易推广。因同样原因，直接测定其它靶位组织或体液药物浓度，在TDM中也极少应用。