病理生理学/兴奋-收缩偶联障碍-钙离子的运转失常

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病理生理学

心力衰竭及高血压
- 心力衰竭的发病机制
  - 心肌能量代谢障碍
  - 兴奋-收缩偶联障碍-钙离子的运转失常
  - 心肌的结构破坏

近年来，在心力衰竭的发病机制中，因Ca²⁺运转失常引起的心肌兴奋-收缩偶联障碍，受到了很大重视。正常心肌在复极化时，心肌细胞内肌质网的ATP酶（钙泵）被激活，从而使胞质中的Ca²⁺逆着浓度差被摄取到肌质网中储存；同时，另一部分Ca²⁺则从胞质中被转运到细胞外。于是心肌细胞胞质Ca²⁺浓度降低。心肌舒张。心肌除极化时，肌质网向胞质释放Ca²⁺，同时又有Ca²⁺从细胞外液进入胞质，因而胞质中Ca²⁺浓度增高，心肌收缩。心肌兴奋-收缩偶联障碍的发生机制主要有：

心肌能量代谢

图12－3 心肌能量代谢

（一）肌质网摄取Ca²⁺减少有人发现，在过度肥大的心肌中，肌质网ATP酶的活性降低，因而在心肌复极化时肌质网摄取和储存Ca²⁺的量减少，除极化时肌质网向胞质释放的Ca²⁺也因之减少。由此所引起的心肌细胞除极化时胞质内Ca²⁺浓度的低下可能是心肌收缩性减弱的重要原因。

另据报道，在肌质网摄取Ca²⁺减少的同时，线粒体对Ca²⁺摄取量增多，但线粒体在心肌除极化时向胞质释放Ca²⁺的速度却非常缓慢。Ca²⁺在心肌细胞中这种异常的分布也是胞质Ca²⁺浓度降低的一个原因。此外，还有人认为线粒体内Ca²⁺的增多可引起氧化磷酸化脱偶联，从而使能量生成不足。

（二）酸中毒和高钾血症 Ca²⁺的运转也受H⁺和K⁺的影响。在心力衰竭时有一定程度的缺氧，故可有细胞外液H⁺和K⁺浓度的增高。关于H⁺如何影响运转的问题也未完全清楚。不同的作者提出过不同的假设：Katz等曾认为H⁺能在肌钙蛋白上与Ca²⁺竞争结合位置，因而在H⁺过多时就能取代Ca²⁺的位置而使心肌的兴奋-收缩偶联发生障碍。也有人报道，在H⁺浓度增高时，Ca²⁺与肌质网的结合比较牢固，除极化时肌质网释放Ca²⁺减少，故H⁺增多时，心肌的兴奋-收缩偶联发生障碍。前文已经提到，正常心肌细胞在除极化时有Ca²⁺从细胞外液进入胞质，而最近有人报道，在细胞外液H⁺浓度增高时，Ca²⁺的内流减慢，故心肌兴奋-收缩偶联发生障碍。

细胞外液中的K⁺和Ca²⁺在心肌细胞上有互相竞争的作用。当外液中K⁺浓度升高时，动作电位中Ca²⁺内流就减少，因而心肌胞质中Ca²⁺浓度降低，这也是引起心肌兴奋-收缩偶联障碍的一个因素。

（三）心肌内去甲肾上腺素含量减少有人报道，从心力衰竭患者取得的心房活组织中。去甲肾上腺素的含量很低：从有严重心力衰竭而行二尖瓣置换术的患者取得的心室乳头肌活组织中，去甲肾上腺素的含量也很少，在有的病人，含量仅为正常的10％。心力衰竭时心肌去甲肾上腺素含量减少，可能是由于肥大而衰竭的心肌中酪氨酸羟化酶活性降低，因而心肌交感神经纤维中儿茶酚胺的合成减少所致。在正常情况下，去甲肾上腺素与心肌细胞表面的β受体结合后，通过激活腺苷酸环化酶，可使心肌细胞内的ATP转变为cAMP,cCAMP一方面能促使Ca²⁺内流，另一方面又可通过蛋白激酶的活化而使心肌细胞肌质网的一种蛋白磷酸化，从而使肌质网摄取和释放Ca²⁺的速度增高。可见去甲肾上腺素有加强心肌兴奋-收缩偶联的作用，而心肌内去甲肾上腺素含量减少时,心肌的兴奋-收缩偶联过程就可能发生障碍。肥大而衰竭的心肌内去甲肾上腺素含量减少，除了可能与合成减少有关外，还可能是由于消耗过多。这是因为心输出量减少时，交感神经的活动加强，故交感神经末梢包括心肌交感神经末梢释放去甲肾上腺素增多。

此外，有些事实还说明心力衰竭时不仅有心肌儿茶酚胺含量的减少，而且心肌细胞肾上腺能受体的功能也发生了改变，例如在严重心力衰竭时，β受体受异丙基肾上腺素作用时细胞内不能产生正常量的cAM，提示可能此时β受体敏感性降低，因而cAMP产生不足。如前所述,cAMP的不足就可使Ca²⁺内流和肌质网摄取Ca²⁺不足，从而导致心肌兴奋-收缩偶联障碍。

在这方面，也有一些不同的见解。有人认为，虽然心力衰竭时心肌儿茶酚胺含量减少，但因心力衰竭患者交感神经活动加强，故血液中儿茶酚胺显著增多，而心肌对儿茶酚胺的敏感性也较高，故完全可能弥补心肌中儿茶酚胺的不足。