生理学/甲状腺激素的合成与代谢

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甲状腺激素主要有甲状腺素，又称甲碘甲腺原氨酸（thyroxine,3,5,3’,5’-tetraiodotyyronine,T₄）和三碘甲腺原氨酸(3,5,3’-triiodothyronine,T₃)两种，它们都是酷氨酸碘化物。另外，甲状腺也可合成极少量的逆-T₃(3,3’,5’-T₃或reverseT₃,rT₃)，它不具有甲状腺激素有生物活性（图11-8）。

甲状腺激素有化学结构

图11-8甲状腺激素有化学结构

甲状腺激素合成的原料有碘和甲状腺球蛋白，在甲状腺球蛋白的酪氨酸残基上发生碘化，并合成甲状腺激素。人每天从食物中大约摄碘100-200μɡ，占合身碘量的90%。因此，甲状腺与碘代谢的关系极为密切。

在胚胎期11-12周，胎儿甲状腺开始有合成甲状腺激素的能力，到13-14周在胎儿垂体促甲状腺激素的刺激下，甲状腺加强激素的分泌，这对胎儿脑的发育起着关键作用，因为母体的甲状腺激素进入胎儿体内的量很少。

甲状腺激素的合成过程包括三步：

由肠吸收的碘，以I^-形式存在于血液中，浓度为250μg/L，而μg/L内I^-浓度比血液高20-25倍，加上甲状腺上皮细胞膜静息电位为-50mV，因此，I^-从血液转运进入甲状腺上皮细胞内，必须逆着电化学梯度面进行主动转运，并消耗能量。在甲状腺腺泡上皮细胞在底面的膜上，可能存在I^-转运蛋白，它依赖Na⁺-K⁺-ATP酶活动提供能量来完全I^-的主动转运，因为用哇巴因抑制ATP酶，则聚碘作用立即发生障碍。有一些离子，如过氯酸盐的COO₄^-、硫氰桎卤的SCN^-GnI^-竞争转运机制，因此能抑制甲状腺的聚碘作用。摘除垂体可降低聚碘能力，而给予TSH则促进聚碘。用同位素（Na¹³¹I）示踪法观察甲状腺对放射性碘的摄取，在正常情况下有20%-30%的碘被甲状腺摄取，临床常用摄取放射性碘的能力来检查与判断甲状腺的功能状态。

（二）I-的活化

摄入腺泡上皮细胞的I^-，在过氧化酶的作用下被活化，活化的部位在腺泡上皮细胞项端质膜微绒毛与腺泡腔交界处（图11-9）。活化过程的本质，尚未确定，可能是由I^-变成I₂或I⁰。或是与过氧化酶形成某种复合物。

甲状腺激素合成及代谢示意图

图11-9 甲状腺激素合成及代谢示意图

TPO：过氧化酶 TG：甲状球蛋白

I^-的活化是碘得以取代酪氨酸残基上氢原子的先决条件。如先天缺乏过剩，I^-不以活化，将使甲状腺激素有合成发生障碍。

（三）酷氨酸碘化与甲状腺激素的合成

在腺泡上皮细胞粗面内质网的核糖体上，可形成一种由四个肽链组成的大分子糖蛋白，即甲状腺球蛋白（thyroglobulin,TG），其分子量为670000，有3%的酪氨酸残基。碘化过程就是发生在甲状腺球蛋白的酪氨酸残基上，10%的酪氨酸残基可被碘化。放射自显影实验证明，注入放射性碘几分钟后，即可在甲状腺腺泡上皮细胞微绒毛与腺泡腔壁的上皮细胞残部，即能碘化甲状腺球蛋白，说明碘化过程发生在甲状腺腺泡上皮细胞微绒毛与腺泡交界处。

甲状腺球蛋白酪氨酸残基上的氢原子可被碘原子取代或碘化，首先生成一碘酪氨酸残基（MIT）和二碘酪氨残基（DIT），然后两个分子的DIT耦联生成四碘甲腺原氨酸（T₄）；一个分子的MIT与一个分子的DIT发生耦联，形成三碘甲腺原氨酸（T₃），还能合成极少量的rT₃（图11-9）

上述酪氨酸的碘化和碘化酪氨酸的耦联作用，都是在甲状腺球蛋白的分子上进行的，所在甲状腺球蛋白的分子上既含有酪氨酸、碘化酪氨酸，也常含有MIT、DIT和T₄及T₃。在一个甲状腺球蛋白分子上，T₄与T₃之比为20：1，这种比值常受碘含量的影响，当甲状腺内碘化活动增强时，DIT增多，T₄含量也相应增加，在缺碘时，MIT增多，则T₃含量明显增加。

甲状腺过氧化酶是由腺上皮细胞的核糖体生成的，它是一种含铁卟啉的蛋白质，分子量为60000-100000，在腺上皮顶缘的微绒毛处分布最多。实验证明，甲状腺过氧化酶的活性受TSH的调控，大鼠摘除垂体48h后，甲状腺过氧化酶活性消失，注入TSH后此酶活性再现。甲状腺过氧化酶的作用是促进碘活化、酪氨酸残基碘化及碘化酪氨酸的耦联等，所以，甲状腺过氧化酶晨甲状腺激素的合成过程中起关键作用，抑制此酶活性的药物，如硫尿嘧啶，便可抑制甲状腺激素的合成，可用于治疗甲状腺功能亢进。

（四）甲状腺激素有贮存、释放、运输与代谢

1．贮存在甲状腺球蛋白上形成的甲状腺激素，在腺泡腔内以胶质的形式贮存。甲状腺激素有贮存有两个特点：一是贮存于细胞外（腺泡腔内）；二是贮存的量很大，可供机体利用50-120天之久，在激素贮存的量上居首位，所以应用抗甲状腺药物时，用药时间需要较长才能奏效。

2．释放当甲状腺受到TSH刺激后，腺泡细胞顶端即活跃起来，伸出伪足，将含有T₄、T₃及其他多种碘化酪酸残基的甲状腺球蛋白胶质小滴，通过吞饮作用，吞入腺细胞内（图11-9）。吞入的甲状腺球蛋白随即与溶酶体融合而形成吞噬体，并在溶酶体蛋白水解酶的作用下，将T₄、T₃以及MIT和DIT水解下来。甲状腺球蛋白分子较大，一般不易进入血液循环，而MIT和DIT的分子虽然较小，但很快受脱碘酶的作用而脱碘，脱下来的碘大部分贮存在甲状腺内，供重新利用合成激素，另一小部分从腺泡上皮细胞释出，进入血液。T₄和T₃对腺泡上皮细胞内的脱碘不敏感，可迅速进入血液。此外，尚有微量的rT₃、MIT和DIT也可从甲状腺释放，进入血中。已经脱掉T₄、T₃、MIT和DIT的甲状腺球蛋白，则被溶酶体中的蛋白水解酶所水解。

由于甲状腺球蛋白分子上的T₄数量远远超过T₃，因此甲状腺分泌的激素主要是T₄，约占总量的90%以上，T₃的分泌量较少，但T₃的生物活性比T₄约大5倍

3．运输 T₄与T₃释放入血之后，以两种形式在血液中运输，一种是与血浆蛋白结合，另一种则呈游离状态，两者之间可互相转化，维持动态平衡。游离的甲状腺激素在血液中含量甚少，然而正是这些游离的激素才能进入细胞发挥作用，结合型的甲状腺激素是没有生物活性的。能与甲状腺激素结合的血浆蛋白有三种：甲状腺素结合球蛋白（thyroxine-binding globulin,TBG）、甲状腺素结合前白蛋白(thyroxine-bindingprealbumin,TBPA)与白蛋白。它们可与T₄和T₃发生不同程度的结合。血液中T₄有99.8%是与蛋白质结合，其余10%与白蛋白结合。血中T₄与TBG的结合受TBG含量与T₄含量变化的影响，TBG在血浆听浓度为10mg/L，可以结合T₄100-260μg。T₃与各种蛋白的亲和力小得多，主要与TBG结合，但也只有T₄结合量的3%。所以，T₃主要以游离形式存在。正常成年人血清T₄浓度为51-142nmol/L，T₃浓度为1.2-3.4nmol/L。

4．代谢血浆T₄半衰期为7天，半衰期为1.5天，20%的T₄与T₃在肝内降解，也葡萄糖醛酸或硫酸结合后，经胆汁排入小肠，在小肠内重吸收极少，绝大部分被小肠液进一步分解，随粪排出。其余80%的T₄在外周组织脱碘酶（5’-脱碘酶或5-脱碘酶）的作用下，产生T₃（占45%）与rT₃(占55%)。T₄脱碘变成T₃是T₃的主要来源，血液中的T₃有75%来自T₄，其余来自甲状腺；rT₃仅有少量由甲状腺分泌，绝大部分是在组织内由T₄脱碘而来。由于T₃的作用比T₄大5倍，所以脱碘酶的活性将影响T₄在组织内发挥作用，如T₄浓度减少可使T₄转化为T₃增加，而使rT₃减少。另外妊娠、饥饿、应激、代谢紊乱、肝疾病、肾功能衰竭等均会使T₄转化为rT₃增多。T₃或rT₃可再经脱碘变成二碘、一碘以及不含碘的甲状腺氨酸。另外，还有少量的T₄与T₃在肝和肾组织脱氨基和羧基，分别形成四碘甲状腺醋酸与在三碘甲状腺醋酸，并随尿排出体外。