小儿铜缺乏症综合征
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铜缺乏症综合征又称卷发综合征(kinky hair syndrome)即毛发灰质营养不良(trichopolio dystrophy)，又称缺铜卷发综合征、钢丝样头发综合征、Menkes综合征、Menkes捻转毛综合征(Menkes kinky hair syndrome)、Menkes钢毛综合征(Menkes steely hair syndrome)等。本病征是由于各种原因导致铜的缺乏而至的营养缺乏性病征。
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小儿铜缺乏症综合征的病因
(一)发病原因
铜为人体不可缺少的微量元素之一，人体含铜过多或过少均可导致体内器官的生化紊乱、生理功能障碍及多种病理变化。体内铜的缺乏是本病征的主要原因：
1.摄入不足 主要见于以牛奶为主喂养儿，牛奶含铜极少(平均浓度135µg/L)，长期服牛奶，且有营养不良、或久泻、或肠外营养缺乏铜等。长期服牛奶的营养不良患儿，在恢复期，或偏食等，易发生铜的缺乏。经肠道外供给营养时，采用无铜溶液可至铜缺乏症。
2.储存不足 早产、低体重儿从母体获铜不足，至体内铜储存少。因此，以牛奶喂养的早产儿易发生铜的缺乏。
3.吸收障碍
(1)影响铜的吸收：锌可影响铜的吸收，有报道小儿或成人每天服用150～200mg锌，可至铜的缺乏。有报道接受Scholl液治疗肾小管酸中毒后可发生铜缺乏，因为碱治疗可改变胃与小肠近端内容物的pH值和减少铜的吸收。
(2)先天性肠吸收铜障碍：本病征与先天性遗传缺陷有关，为X性联隐性遗传，属先天性铜酶活性降低，至肠吸收铜障碍。
4.排泄增加 长期使用增加尿铜排泄的蟄合物制剂，可导致体内铜缺乏。
(二)发病机制
铜参与多种重要酶的合成，各种原因导致铜的缺乏，直接影响细胞氧化还原、组织呼吸和生化代谢、电子传递、铁的吸收运输和利用、红细胞成熟释放、胶原及弹性蛋白的合成、细胞色素黑色素、内分泌素及神经介质的形成等，致大脑皮质、心血管、骨骼及胶原组织的结构和功能异常。
先天性遗传缺陷至肠吸收铜障碍而发生铜缺乏症，有以下四种学说：铜离子穿过小肠黏膜上皮细胞浆膜面的过程产生缺陷，使铜难以进入血液循环，减少或阻止铜的吸收;推测肠黏膜内结合铜的蛋白质发生突变，阻碍铜离子从黏膜内释放干扰铜的转运;a链隐性变异而致病;镉代谢紊乱引起金属结合蛋白巯基组氨酸三甲基内盐的性能改变，把铜运给了成纤维细胞，其他需铜组织和细胞缺铜而致病。
铜缺乏的一些体征是与已知的含铜蛋白酶代谢功能有关。如苍白由贫血与酪氨酶活性减低所致;静脉扩张解氧化酶活性减少而致结缔组织与弹性硬蛋白减少的缘故。有关铜缺乏状态下贫血的病理生理，据研究，血红素与球蛋白的合成过程正常，按时间顺序，低铜血症先于贫血前发生，而贫血于早期是血铁过少，后期变为血铁过多，因为通过骨髓被运铁蛋白结合的铁吸收减少。肠黏膜、网状内皮系统、肝细胞内铁贮存增加。这种贮存铁利用缺乏是继发于铜蓝蛋白的缺乏。正常情况下幼红细胞成熟过程因铜缺乏而受损害，而以网状细胞反应低为特征。对细胞内铁的聚积尚无确切的解释，为了线粒体内正常血红素合成，这种铁可能是以亚铁形式被隔离，而且不能被氧化或输送到细胞内。少数铜缺乏者血浆及尿里的红细胞生成素水平低，但可随铜的补充而增加。白细胞减少与中性粒细胞减少的发病机制仍不清楚。骨髓检查可见到粒细胞的干细胞，但中性粒细胞的生成受损。
铜缺乏的骨骼改变部分与胶原合成缺陷有关。此与坏血病较类似，因两者均导致异常胶原。铜缺乏时交联键很少，而抗坏血酸缺乏时肽基赖氨酸及蛋白质的羟化作用不全。
小儿铜缺乏症综合征的症状
主要表现为白细胞减少、中性粒细胞减少和对铁治疗无效的低色素性贫血。其次为皮肤及毛发色素减少、苍白、类似皮脂溢出性皮炎样皮疹，皮肤呈特有的苍白干厚。特征性的毛发异常，头发卷曲，色淡质脆，易断，显微镜下可见毛发膨大与狭窄部交替出现，称为念珠毛(monilethrix)。浅表静脉扩张、厌食、腹泻、肝脾肿大及生长发育停滞。小婴儿可有呼吸暂停，中枢神经系统变性表现，精神运动发育迟钝，生后1～2个月即出现进行性智力减退、癫痫样发作、还可表现视力减退、失明、反复感染及顽固性贫血等。多数患儿体温偏低，甚至有35℃以下者。先天性肠吸收铜障碍仅男孩发病，主要表现为生长发育不良、毛发卷曲、惊厥发作及低体温等。极低出生体重儿易有铜缺乏，临床表现除有贫血、中性粒细胞减少外，还有骨骼改变，自发性骨折与骨膜反应等。
典型病例诊断不困难。凡遇有白细胞减少与中性粒细胞减少，且伴有难以解释的贫血而骨骼的放射学改变提示矿物质供给障碍的病例，应考虑铜缺乏。若血清铜与铜蓝蛋白水平低，而补充铜后迅速出现网状细胞反应，则可初步诊断。若需进一步确诊，应进行肝穿刺活检，测定肝铜含量。
由于铜的内环境稳定及铜营养的生化指标受多种因素影响，故评价生化检查或诊断时需多加注意。例如，血浆铜与铜蓝蛋白水平受年龄及生理状态的影响较大，新生儿血浆或脐血里铜蓝蛋白浓度很低，足月儿于生后4～6个月时逐渐增高至成人水平，直至6岁前仍升高，此后则降至成人水平。
未成熟儿于生后12周内，其血浆铜呈持续低水平，而其脐血铜水平随着胎龄增加而增高。
激素对铜的内环境稳定有较大的影响。据动物试验观察，垂体切除后会引起肝铜浓度升高，如补充生长激素，肝铜浓度则恢复正常。因此，推测生长激素的作用可能是通过增加正常排泄途径所必需的蛋白合成而进行调节。肾上腺切除后胆汁产生减少，同时伴随胆汁内铜浓度下降，而给予可的松后胆汁内铜浓度又恢复正常。肾上腺功能不全患者的血浆铜水平升高，这是由于肝细胞通过增加铜蓝蛋白合成及分泌铜到血管间隙，以维持细胞内环境的稳定。甲状腺激素对铜的内环境稳定有何作用，尚不清楚。在人类，甲状腺功能亢进患者血浆铜升高，而甲状腺机能减退患者血浆铜水平降低。雌激素可诱导铜蓝蛋白的再合成。口服避孕药或妊娠可使血浆铜及铜蓝蛋白水平降低，这是继发于雌激素浓度下降的结果。
总之，在本症诊断过程中，应注意鉴别诊断，力求明确病因诊断。
婴幼儿有上述症状及体征，尤其是毛发的特征性改变，可以作出诊断。血清铜及血浆铜蓝蛋白含量降低，含铜酶活性降低，血清铜的吸收减少，脑电图异常等有诊断价值。皮肤成纤维细胞内铜浓度显著升高，对先天性铜代谢利用缺陷性疾病的诊断颇有助益，而且能用于出生前诊断。羊水细胞培养发现具有摄取64Cu的能力，故羊水培养亦可用于诊断。
小儿铜缺乏症综合征的诊断
小儿铜缺乏症综合征的检查化验
1.血清铜检查 直接反应铜的正常值，新生儿为(0.6±0.3)µmol/L［(4±2)µg/dl］，成人为(0.4±0.6)µmol/L［(2.5±3.7)µg/dl］。间接反应铜的正常值，新生儿为(3.9±0.3)µmol/L［(25±2)µg/dl］，成人为15.2～16.2µmol/L(97～103µg/dl)。其临床意义与血浆铜蓝蛋白氧化酶活性一致。总血清铜的正常值，新生儿为6.3～8.6µmol/L(40～55µg/dl)，生后逐渐增多，1个月时(13±2.2)µmol/L［(83±14)µg/dl］，2个月显著减少，平均(10±0.8)µmol/L［(64±5)µg/dl］，3个月后又开始增多，6个月后接近成人水平，成人平均值为17.1～20.4µmol/L(109～130µg/dl)。健康儿童血清铜的正常值为18～26.5µmol/L(115～169µg/dl)，铜缺乏症患儿血清铜减低、血清铜蓝蛋白水平降低。
3.肝穿刺活检 正常成人肝铜浓度测定为16～31µg/g，铜缺乏症患儿肝铜含量下降。
4.X线检查 其表现为长骨干骺端增厚、且伴骨折;临时钙化带内可见成熟软骨与松质骨的碎片;骨皮质疏松，并被骨周围的新月形成的活动带所包绕，伴有快速骨样钙化与软骨修复，骨膜增厚，并由水肿、细胞及增厚的结缔组织所包围。肋骨前部突出或凹陷，自发性肋骨骨折与骨膜反应、长骨干骺端部位呈杯口状与外倾，且伴有骨刺形成与干骺端下骨折。
6.骨髓检查 显示红细胞系统受累及巨幼红细胞改变，且有空泡形成。电子显微镜观察发现，骨髓各成熟阶段的红细胞占优势，幼红细胞具有少量的异染色质与紧密的核仁，胞浆内有许多大小不等的空泡，偶于空泡内有大量的铁蛋白;一些线拉体出现铁的沉积，这被认为是含铁血黄素。粒细胞系显示成熟细胞减少，但中幼粒与晚幼粒细胞丰富。在巨核细胞与浆细胞内也有铁的沉积。
7.脑电图 脑电图可出现异常。
8.其他 皮肤成纤维细胞内铜浓度显著升高，对先天性铜代谢利用缺陷性疾病的诊断颇有助益，而且能用于出生前诊断。羊水细胞培养发现具有摄取64Cu的能力，故羊水培养亦可用于先天性铜代谢缺陷性疾病的诊断。
小儿铜缺乏症综合征的鉴别诊断
1.坏血病 铜缺乏的骨骼改变部分与胶原合成缺陷有关，此与坏血病较类似，因两者均导致异常胶原，出现骨的病变。
2.苯丙酮酸尿症 本病征应与苯丙酮酸尿症鉴别。
小儿铜缺乏症综合征的并发症
3.反复感染 因白细胞减少、中性粒细胞减少等至抵抗力下降，易反复发生感染。
4.自发性骨折 胶原合成缺陷导致异常胶原而发生自发性骨折与骨膜反应。
小儿铜缺乏症综合征的预防和治疗方法
1.合理喂养 提倡母乳喂养。
2.防治缺铜 单纯牛乳喂养，每天给予硫酸铜2.5mg，对未成熟儿与胃肠道丢失者应每天给予铜30～50µg/kg。对施用肠道外营养的患儿，每天由静脉输液中加入铜20～30µg/kg(相当于硫酸铜0.1～0.15mg/kg)，可防治缺铜。
3.防治肠道疾病 对长期腹泻、肠吸收不良患儿，着重病因治疗，同时补充铜剂。
4.产前诊断 对先天性铜代谢利用缺陷性疾病的产前诊断，可作皮肤成纤维细胞内铜浓度测定和羊水细胞培养。
小儿铜缺乏症综合征的西医治疗
(一)治疗
1.补铜 一旦铜缺乏的诊断确定后，铜盐制剂是惟一有效的药物，口服1%硫酸铜溶液2～3mg/d(含铜400～600µg)，即可使临床症状与血象很快改善。
先天性铜利用障碍婴幼儿，口服吸收很少，多采取皮下滴注法进行治疗，一般用硫酸铜1～2mg溶于50～100ml生理盐水内，2h滴完，每3～4天1次。
应用铜剂治疗时应注意定期监测血浆铜水平，血清铜不能超过78.5µmol/L(500µg/dl)，以防铜中毒，铜盐对组织有刺激性，故应注意经常调换注射部位。
2.治疗原发病 对原发病治疗很重要，对以牛奶或奶制品喂养的患儿，最好改为母乳喂养，每天给予硫酸铜2.5mg;对长期腹泻、肠吸收不良患儿，于补充铜的同时，着重病因治疗。
3.促进铜吸收与利用 此外，补充铜时还需注意排除干扰铜吸收和利用的因素(如钼、镉、汞与植酸等)，并充分利用能促进铜吸收与利用的因素(如锰等)，以提高疗效。
(二)预后
一般病例经小量铜盐治疗症状很快能改善，但铜利用障碍的遗传性疾病患儿预后不好，不能改变该病的神经系统进行性变性过程，常于婴儿期即死亡(平均成活仅19个月)，少数存活时间较长。
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