小儿硬皮病
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硬皮病(scleroderma)是儿童时期少见的慢性结缔组织病，亦是风湿性疾病。主要表现为皮肤和内脏器官的纤维化和硬化，可累及皮肤、内脏、肌肉、骨骼和关节，其病理特征为结缔组织纤维化、硬化和闭塞性小动脉内膜炎，伴广泛性小动脉痉挛。
它可分为局限性硬皮病(localized scleroderma)和系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)两种类型。前者以局限性皮肤增厚和纤维化为主，后者除皮肤弥漫性增厚和纤维化，内脏器官如心、肺、肾和消化道也可受侵犯。两者在临床上与病理学上无本质区别。
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小儿硬皮病的病因
(一)发病原因
病因未明，可能与下列因素有关：
1.遗传因素：在硬皮病患者中，某些HLA-Ⅱ类抗原表达较常人明显增高。其DR52、DR5、DR3和DR1，在美洲、加拿大及欧洲患者中出现率增高;而日本患者的DR2、DRW8、DRW6及DQW1出现率高。当HLA-DR3/DW52a和抗Scl-70同时存在时硬皮病患者发生肺间质纤维化的危险性明显增高。
2.学品与药物：如聚氯乙烯，有机溶剂、硅、二氧化硅、环氧树脂、L色氨酸、博莱霉素、喷他佐辛等可诱发硬皮与内脏纤维化。
3.免疫异常：硬皮病常合并SLE、DM、RA等自身免疫性疾病。其存在体液免疫和细胞免疫异常，血清中存在多种自身抗体，如特异性抗Scl-70抗体、抗着丝点抗体等，循环免疫复合物阳性。说明本病的发生与免疫紊乱密切相关。
4.结缔组织代谢异常：本病特征性改变是胶原产生过多，皮肤中胶原含量明显增多。由于新产生的胶原和细胞外基质成分沉积，使皮肤绷紧或增厚。硬皮病患者皮肤在体外成纤维细胞培养时成纤维细胞合成胶原的数量比正常人增加。
5.细胞因子的作用：某些细胞因子参与本病的发病，如转化生长因子、表皮细胞生长因子，血小板衍生生长因子等。
6.血管异常：血管病变为硬皮病早期损害，表现为雷诺现象、水肿、毛细血管扩张，病理学显示，小动脉和微血管内膜增厚、管腔狭窄或闭塞。系统性硬皮病可能是由于全身血管痉挛，导致血管内皮细胞损伤和血管内膜增生、管腔狭窄以及动脉纤维性硬化而引起的肺、心、肾及消化道病变。
很多报道提示是在遗传因素(如HLADR1和DR3频率较高)的参与下，由于某种因子刺激所导致的自身免疫性疾病。并认为本病的纤维化病变与5-羟色胺代谢异常有关。
(二)发病机制
近年来很多报道提示血管、免疫及代谢异常学说。
1.血管异常学说 近年来认为硬皮病是血管内皮细胞，特别是微血管内皮细胞反复受损的结果。血管内皮损害引起毛细血管通透性增加，血小板因子激活了血管壁周围间质中的成纤维细胞分泌大量胶原而导致纤维化。
2.自身免疫机制 由T淋巴细胞介导的对结缔组织或其他抗原的自身反应，导致淋巴因子和单核因子的释放而刺激成纤维细胞分泌大量胶原。近年来很多资料提到患者有高丙种球蛋白血症，部分患者血清中存在多种特异性自身抗体及类风湿因子。以上这些改变均提示免疫因素在本病的发病机制方面起主要作用。
3.结缔组织代谢异常 组织内过度纤维化是硬皮病的特征。在硬皮病患者的皮肤中发现成纤维细胞增多，从而使胶原合成增多。还有人认为本病的纤维化病变与胶原分子糖化和羟化异常，从而阻断了其有效控制胶原合成的反馈机制有关。
4.遗传基础 有报道在硬皮病的亲属中有患相同病患者。有很多报道HLA和本病有一定相关性，但结果不完全一致。国外报道本病与HLA-A9，B8和Bw35以及DR3，DR5相关，还有报道与DQB3.1，DQB1.1，DQB1.2和DQB1.3相关。
5.病理改变 主要病理表现为结缔组织炎性细胞浸润，血管内膜增生，血管壁萎缩、纤维化，结果造成管腔狭窄或闭塞。90%以上的系统性硬化症患儿发生雷诺现象。内脏肌肉纤维变性、萎缩、肌间纤维组织增生而造成脏器硬化。
病变过程：
1.肿胀期：对称性的非凹陷性的无痛性肿胀，皮肤紧张增厚，皱纹消失，皮色苍白，手指呈腊肠样，并向近端发展，手背肿胀，有时前臂也有相同的变化。也有少数由躯干发病，逐渐向其四周扩张的。
2.浸润期：数周或数月之后，皮肤由肿胀期进入浸润期。这时皮肤增厚，变硬，失去弹性，并与深层组织粘连，不能移动，不能捏起，光亮如同皮革，病变可累及手指、手背、四肢、躯干及面部。面部表现具有特征性的面具样改变，缺乏表情、皱纹减少，眼睑活动受限;张口困难，尽量张口时上下唇间最大距离较正常人明显缩小(小于3.5cm);嘴唇向里 收缩变薄，并以唇为中心出现大量放射状皱纹，鼻端变小变尖，鼻翼萎缩变软;面、颈、唇粘膜出现多个小点状的毛细血管扩张。发生于手指，可使手指屈曲活动不利。发生于胸部可有紧束感。
3.萎缩期：再经过5-10年，皮肤损害进入萎缩期。这时皮肤发紧变得不明显，甚至有不同程度的变薄、变软，外表光滑如牛皮纸样，有时有色素沉着或减退。萎缩期在最晚受累的皮肤出现最早，患处汗毛和毛发可出现脱落。由于皮肤的萎缩变硬和弹性丧失，再手关节处的皮肤很容易在摩擦和碰撞后出现溃疡。皮下软组织的钙化是硬皮病的晚期并发症，是局部慢性炎症的结果，好发于手指端、肘、膝等容易受伤的部位，表现为大小不等的皮下结节，或X线下可发现的较深的小的钙化结节。
小儿硬皮病的症状
硬皮病可以分为局限性硬皮病和系统性硬化症，部分局限性硬皮病可以转化为系统性硬皮病，两者没有绝对界限。
(1)局限性硬皮病 包括硬斑病、带状硬皮病、点滴状硬皮病、片状硬皮病。
(2)系统性硬化症 包括肢端硬皮病、弥漫性硬皮病、CREST综合征(包括肢端硬化和毛细血管扩张，钙质沿积，雷诺氏现象，食管蠕动异常症状，此为系统性硬化的一个类型，予后较好。)
(一)主要症状
肢端硬皮病与弥漫性硬皮病：
(1)雷诺现象：约为70%患者的首发症状，有时为硬皮病早期惟一表现，是该病的典型症状之一。表现为指(趾)端遇冷或情绪波动时出现发白→青紫→变红三相改变，经保暖后可缓解。
(2)皮肤、黏膜：病变过程可分为水肿，硬化和萎缩三期。具体表现为开始皮肤病变见于双侧手指、面部，后向躯干蔓延。经历水肿期(皮肤变厚、紧张、苍白和皮温降低)、硬化期(皮肤增厚、变硬如皮革，呈蜡样光泽、面部呈假面具状、皱纹消失和张口困难)、最后萎缩期(皮肤光滑而细薄如羊皮纸紧贴于皮下骨面)。黏膜(如口腔、阴道黏膜)可硬化、萎缩。
局限性硬皮病：
(1)硬斑病：多发生在腰、背部，其次为四肢及面颈部，表现为圆形、椭圆形或不规则形的水肿性斑片，初呈淡红或紫红，经数周或数月逐渐扩大硬化，颜色变为淡黄色或象牙色，局部无汗、毛发脱落，数年后转化为白色或淡褐色萎缩性疤痕。皮肤活检符合硬皮病改变。
(2)带状硬皮病：好发于儿童和青年，女性多于男性，病变沿肋间和一侧肢体呈带状分布，可为单条或数条，病变演变过程同硬斑病。
(3)点滴状硬斑病：多发于颈、胸、肩背等处，约绿豆至五分硬币大小，呈集簇性线状排列，其演变过程似硬斑病。
系统性硬化症是一个累及多系统的自身免疫病，除有皮肤特征性改变外，还可累及内脏，其中最常受累的是消化道，几乎整个消化道均可受累，比如食管、胃、肠道均可发生病变，其次是肺脏，可发生不同程度的间质纤维化，另外，心脏、肾脏、肝脏、甲状腺、神经系统也可受累。具体表现为：
1.起病常隐袭。
2.关节和肌肉 关节炎或关节痛，以手指关节常见，指端可因缺血而造成指垫丧失，指骨溶解、吸收而缩短。肌肉无力和萎缩。
3.消化系统 食管受累而引起吞咽困难，反流性食道炎，吸收不良综合征等。
4.肺脏 间质性肺炎、纤维化，通气、换气功能受损。
5.心脏 心脏增大、心力衰竭、心包炎、心律失常和肺动脉高压等是死亡重要原因之一。
6.肾脏 约17%受累，蛋白尿、血尿，有时出现硬皮病危象(急进性高血压、进行性肾功能衰竭)是重要死因之一。
8.分型
(1)局限型：病变限于皮肤，预后较好。此型有一组特殊临床表现，称为CREST综合征(皮下钙化、雷诺征、食管运动功能障碍、硬指和毛细血管扩张)。
(2)弥漫型：皮损累及全身，进展快，内脏器官受累。
(3)重叠型：局限或弥漫型伴有另一种结缔组织病。
(二)诊断标准
1980年国风湿学会制订的SSc分类标准：
1.主要指标 近端硬皮：对称性手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚、紧硬，类似病变亦见于整个四肢、面颈、躯干(胸腹)。
2.次要指标
(1)硬指：上述皮肤改变仅限于手指。
(2)指端可凹性瘢痕形成或指垫变薄、丧失。
(3)肺底部纤维化：无原发性肺疾患者双肺底部出现网状条索、结节、密度增加，亦可呈弥漫斑点或蜂窝状。
具备上述主要指标或2项次要指标可诊断为SSc。
局限性硬皮病根据典型皮肤改变即可诊断。
1.主要标准：掌指关节近端的硬皮变化，可累及整个肢体、面部、全身及驱干。
2.次要标准：①手指硬皮病：上述皮肤改变仅限于手指;②手指尖有凹陷性瘢痕和指垫消失;③双肺基底纤维化。
凡是1项主要标准或2项次要标准可诊断，其他有助于诊断的表现：雷诺现象，多发性关节炎或关节痛，食管蠕动异常，皮肤病理学胶原纤维肿胀和纤维化，免疫检查ANA，抗Scl-70抗体、和着丝点抗体(ACA)阳性。CREST综合征，具体其中5条症状的3条，或3条以上加着丝点抗体阳性可诊断。
小儿硬皮病的诊断
小儿硬皮病的检查化验
1.血液检查 贫乏，血尿、蛋白尿、管型尿、血沉速度增高，血清白蛋白降低，球蛋白增高，RF为阳性。
2.免疫学检查 硬皮病患者存在多种自身抗体，80%的PSS抗核抗体(ANA)阳性，但其滴度较SLE低，多为核仁型和斑点型。20%以上患者能检测到核糖核蛋白抗体(RNP)。
4种相对特异的自身抗体具有诊断价值：
(1)抗核抗体：阳性，以斑点型、核仁型为主。
(2)抗Scl-70抗体：阳性，是弥漫型SSc标记抗体。
(3)抗着丝点抗体：是局限型SSc标记抗体，特别是CREST综合征时阳性。
(4)抗核仁抗体：阳性。
3.皮肤活体组织检查 胶原纤维增生、肿胀、硬化和萎缩，结缔组织细胞浸润，小血管壁增厚、管腔变小和闭塞。
4.甲皱襞毛细血管镜检查 大多数患者的视野模糊、水肿、血管数目明显减少，血管明显扩张和弯曲，血液速度缓慢。
5.相关器官功能检查：
(1)X线检查 食管蠕动减弱、管壁僵硬。间质性肺炎、肺纤维化等;
(2)肺功能测定 肺容量及弥散功能减低;
(3)其他 B超、心电图、肌电图、肌酶谱、肝、肾功能和尿常规等。
小儿硬皮病的鉴别诊断
1.局部性硬皮病 局部皮肤变硬呈线状或斑点状，界限清楚，无血清学及内脏病变。
2.混合性结缔组织病 该病有手指肿胀、雷诺现象，易与SSc混淆，但它兼有狼疮及肌炎表现，如蛋白尿、肌无力、肌酶增高，高滴度抗RNP抗体可鉴别。
3.嗜酸性筋膜炎 肢体局部压痛、肿胀、硬结，但一般不影响手、足和面部，嗜酸粒细胞增多，无雷诺现象及内脏损害，自身抗体阴性，活体组织检查可见深筋膜、皮下组织广泛炎症和硬化。
4.自限性硬肿病 皮肤发硬，但：①病损发展快，短期内可累及全身皮肤，但手、足常不受累;②无雷诺现象;③抗Scl-70抗体等阴性。④病程常自限性;⑤发病前常有感染史，如流感、咽炎、扁桃体炎等。
5.皮肌炎 该病为自身免疫性肌肉炎症性疾病。发病于机体产生多种抗肌肉组织的自身抗体，某些病毒(如肠道病毒、流感病毒等)与肌肉组织可能具有共同抗原，肌肉炎症和特征性皮炎是该病普遍的临床表现。
局限性硬皮症鉴别诊断：
1.类脂质渐进性坏死：为红色丘疹扩展组成的硬皮病样斑块，中央萎缩，毛细血管扩张。病理有特殊改变。
2.硬化性萎缩性苔藓：皮损为白色光泽的多角形扁平丘疹组成的硬化性斑片，有黑色毛囊性角栓，晚期发生萎缩。组织病理早期为真皮乳头水肿，血管周围淋巴细胞浸润，后期胶原纤维均一化，皮肤全层萎缩，上皮层变平或消失。
3.Pasini-Pierini特发性斑状萎缩：为不规则形态境界清楚的灰色斑，皮肤略凹陷，先萎缩而后硬化，如腰、背。组织学上无真皮基质硬化。
系统性硬皮病鉴别诊断：
1.成人硬肿病：本病皮损多从头颈开始向肩背部发展，真皮深层肿胀和僵硬，却鲜少累及到手、足等部位，可以根据该点进行鉴别。
2.雷诺病：即雷诺综合症，又称肢端动脉痉挛症，是由于支配周围血管的交感神经功能紊乱引起的肢端小动脉痉挛性疾病。是肢端小动脉痉挛引起手或足部一系列皮肤颜色改变的综合症。该病是硬皮病的最轻型。
小儿硬皮病的并发症
①关节损坏; ②因缺血可造成指垫丧失，指骨溶解、吸收而缩短，肌肉可萎缩;③胃肠道平滑肌的损坏; ④可引起吞咽困难，反流性食道炎，吸收不良综合征;⑤营养不良;⑥可并发间质性肺炎、肺纤维化;⑦心肌形成纤维组织，这可能导致永久性损害和/或功能退化，最终导致发生心力衰竭、心包炎、心律失常，肺动脉高压; ⑧肾脏损坏和/或肾功能障碍，因而出现急进性高血压、进行性肾功能衰竭⑨甲状腺形成纤维组织;⑩可并发多发性神经炎。
小儿硬皮病的预防和治疗方法
根据该病发病情况，应多注意感染、外伤、药物、遗传免疫反应都诸多情况。
1.去除感染病灶，注意卫生，加强身体锻炼，提高机体自身免疫功能。
2.生活规律，劳逸结合，心情舒畅，避免强烈精神刺激。
3.加强营养，禁食生冷，注意温补。
5.婚姻择偶方面，注意该病家族遗传情况。
小儿硬皮病的西医治疗
(一)治疗
目前尚无有效治疗方法，但部分患者通过治疗其病情可停止发展或得到缓解，局限性硬皮病(localized scleroderma)和系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)在治疗上无太大的差别。
1.一般治疗：保暖，营养，避免劳累及精神紧张，去除感染病灶。
2.常规药物治疗：
(1)糖皮质激素 用于系统性硬化症。泼尼松1～2mg/(kg.d)分次服用，连服4～6周，然后逐渐减量，开始每周减少5～10mg，减至15mg/d时，应每周减少1/4片，至最小维持量，维持1年或更长时间。
(2)免疫抑制剂 甲氨蝶呤0.25～0.5mg/kg，每周1次口服，宜空腹服用，1h后进餐。
(3)青霉胺 适用于严重病例，3mg/kg，2个月后每月增加2～3mg/kg，最后达10～15mg/(kg.d)，一般剂量250～500mg/d。
(4)扩张血管药 ①硝苯地平(硝苯吡啶)0.5～1.0mg/(kg.d)，分次服用;②丹参注射液，每毫升相当原生药2g，8～16ml加入低分子右旋糖酐500ml内静脉滴注，每日1次，10次为一疗程，连续或间歇应用。对皮肤硬化、张口和吞咽困难、色素沉着、关节僵硬和疼痛以及雷诺现象等有一定效果，但有出血倾向或肾功能不良者不宜采用;③胍乙啶开始量12.5mg/d，渐增加于25mg/d，3周后改为37.5mg/d，对雷诺现象有效(有效率约50%);④甲基多巴同样也能抑制雷诺现象，每次需125mg，每日3次(或1～2g/d)。
3.血浆置换：用于重症及药物疗效不佳患者。
4.光疗：Kreuter等进行了一项随等级，触诊所得皮肤厚度，新发皮损程度 机对照研究，旨在比较小剂量(LD)UVAl、中剂量(MD)UVAl和窄波(NB)UVB光疗治疗LS的安全性和有效，显示所有完成治疗方案的患者皮肤状态均明显改善，各组临床评分均降低。伴随评分下降，瘙痒和紧缩感视觉模拟评分、组织病理评分及20MHz超声评分均获得改善。MD UVAl较NB—UVB更有效(P<0.05)，LDUVAl与NB—UVB疗效无显著差异，LD UVAl与MD UVA1亦无统计学意义(P>0.05)，由此可以看到光疗是一种有效治疗手段。但本研究的样本量相对较小，对研究结果的准确性有一定的影响。
5.阿维A联合PUVA疗法：大剂量的阿维A联合PUVA被广泛应用于治疗患该病的成人，所有患者的硬化红斑均显著软化，但需要注意的是，同时发生了诸多不良反应，具体表现为：皮肤黏膜改变、肌肉关节痛、甘油三酯轻度升高等。
6.物理疗法：
(1)音频电疗 音频电疗对本病有较好疗效，局限型者可使之完全恢复，系统型亦有软化肌肤、改善组织营养、愈合溃疡之效。开始每日治疗1～2次，每次持续20～30分钟，待病情好转后可隔日1次，治疗时间较久。
(2)按摩、蜡疗、温水浴等 对于硬皮病伴关节挛缩及活动受限者，能部分解除挛缩和恢复功能。
7.其他：像封闭疗法、服用维生素E以及一些药物治疗，如复合磷酸酯酶片，以及丙酸睾丸素等均可酌情配合选用。
(二)预后
局限性硬皮病一般无生命危险，皮肤损害可持续进展多年，个别损害可逐渐变软，但很少完全恢复正常。
系统性硬化症的预后主要依据受累的系统。肺和心脏受累是本病的严重表现。肺纤维化和肺功能不全、限制性心包炎、心功能不全和心律失常是主要致死的原因。病死率约25%。最早死于起病后6个月，最长可达10年以上。少数患儿可有显著好转，但无完全恢复者。
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