医学遗传学/遗传多态现象

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医学遗传学基础

单基因病
- 单基因病的遗传方式
- 基因突变致蛋白质合成异常
- 基因突变致酶活性异常
- 遗传多态现象

遗传多态现象（genetic polymorphism）是指在一个群体中，同时和经常存在的两种或两种以上的变异型或基因型，每种类型的频率比较高，一般认为每种变异型超过1％即可定为多态现象，不足1％的称为罕见变异型。

人类存在多种遗传多态现象（多态性），主要有染色体多态性、酶和蛋白质多态性、抗原多态性的DNA多态性五类。

1.染色体多态性 染色体的多态性又称异态性（heteromorphism)是指正常人群中经常可见到各种染色体形态的微小变异。这种变异主要表现为同源染色体大小形态或着色等方面的变异。多态性是可遗传的，并且通常仅涉及一对同源染色体中的一个。例如表现的D和G组的随体增大、重复（双随体）或缺如，短臂的长短，1、9、16号染色体的次缢痕区加长或缩短，染色体着线粒区的荧光强度变异等。Y染色体长臂的长度变异，可大于F组，也可小于G组，这种变异可能有民族差异。

染色体多态性的临床意义尚不清楚，在产前诊断中，染色体多态性可分胎儿细胞和母体细胞；可探讨异常染色体不分离的来源，有利于对患者家庭进行婚育的指导。此外，可用于鉴定不同个体，对法医学中的亲权鉴定有一定的意义。

2．蛋白质多态性 现在认为,人类结构蛋白质的多态性是一种普遍现象。例如结合珠蛋白（haptoglobin,Hp）是一种糖蛋白，其生理功能在于Hp和血红蛋白结合后不能透过肾小球膜，因而红细胞破坏后释出的血红蛋白不能被肾清除，既避免铁的大量丢失，也可保护肾免受损害。构成Hp分子的肽链有α和β链二种。Hp多态性主要是α链的遗传变异。α链有α1和α2二种。α1中又有αIs和αIF二种亚型，各由84个氨基酸组成，两者区别在于第54位氨基酸（αIF为赖氨酸，αIs为谷氨酸），因此可以推断这一区别是通过一次点突变形成。α2则由143个氨基酸组成。从α链一级结构分析，Hpα2是HpαIF的N端71个氨基酸和HpISC端的72个氨基酸连接而成，即发生了错误配对和不等交换，形成了与HbLepore相似的融合基因。Hpα1和α2肽链是由一对等位基因Hp1和Hp2所决定，基因定位于16q22.1，呈共显性遗传。因此有三种基本基因型：Hp1－1型为Hp＝1／Hp1；Hp2-1型为Hp2／Hp1；Hp2-2型为Hp2/Hp2。除上述三型外。α还有其它变异型，由此组合成人群中Hp的多种多样的基因型和表现型。

常见的3种Hp类型在不同人种中分布不同，Hp1和Hp2的基因频率也各异，Hp2基因频率以亚洲人中最高(0.75)，欧洲白人次之(0.60)，非洲人最低(0.30～0.40)。

人血清运铁蛋白（transferrin,Tf）也是一种高度多态性系统。Tf基因位于3q21,已发现有30多种遗传类型（根据电泳迁移率快慢分型），也有明显的种族差异。

3．酶的多态性 酶的遗传多态性表现为许多酶都在存在同工酶的现象。同工酶（isozyme或isoenzyme）是指分子结构不同的酶，可催化相同化学反应，这类酶称为同工酶。同工酶不仅可存在于不同个体。也可存在于不同的组织中，甚至在同一细胞的不同细胞器中有同工酶。

根据酶的多态性产生原因不同，大致可以分为三类：

（1）多座位同工酶（multiple loci determining isozyme）:是指由不同基因座位决定的同工酶。例如乳酸氢酶（lactic dehydrogenase,LDH）有A、B两种亚基，分别由LDHA基因（定位于11p15-p14）和LKHB基因（定位一起12p12.2-p12.1）所决定。磷酸葡萄变位酶（phosphoglucomutase,PGM）的3个不同肽链分别由不同座位的基因编码。PGM1定位于1p22.1、PGM2定位于4p14-q12、PGM3定位于6q12。以LDH同工酶为例，LDH是A、B两种亚基不同比例组成的四聚体，依电泳速度可有5种表现型：LKH1（B4）、LDH2（B3A）、LDH3（B2A2）、LDH4（B1A3）及LDH5（A4）。如果A或B亚基再有不同突变，通过各种组合可以形成多种多样的变异类型。

（2）单座位复等位基因同工酶：是指同一座位上的不同等位基因所编码的酶蛋白。例如胎盘碱性磷酸酶（placental alkaline phosphatase,PLAP）是一种典型的复等位基因编码的酶，PLAP为二聚体，基因定位于2q37，依电泳速度可分3种变异型即慢（S）、中（I）、快（F）型，它们受3个复等位基因PLs、PLi及PLf控制，每种基因分别编码S、I、F三种同工酶（G6PD）和腺苷酸激酸（AK）的同工酶即属此类。

（3）翻译后同工酶：酶蛋白翻译产物经不同修饰反应也可产生不同分子形式的同工酶，称为翻译后同工酶（post-translational isozyme），又称次级同工酶（secondaryisozyme）。这些修饰反应包括基因的添加（磷酸化、乙酰化、甲基化等），酰胺键的水解，肽键的断裂和部分肽键的脱落，二硫键的形成和糖链的添加等。例如免肌醛缩酶（ALD）是由4个A亚基组成的纯聚体，但发育中，一部分肽链中羧基本末端第4位的天冬氨酸，从而A亚基形成α和β两种类型，故A亚基可为纯聚体也可为杂交体，但都有醛缩酶活性。

4．抗原多态性 在人类遗传学应用较多的抗原有红细胞抗原系统和白细胞抗原系统。个体间抗原性差异是由基因突变产生。至今已发现20个红细胞血型系统，其中包括100多种红细胞抗原，比较重要的有：ABO、MNSs、Rh和Xg等血型系统。白细胞抗原系统中以人类的主要组织相容性复合体（mojor histocompatibility complex,MHC）中的人类白细胞抗原（humanleucocyte antigen,HLA）最引人注目，是目前所知人类最大的一个抗原多态系统。HLA的基因座位在6q21，已确认的HLA抗原特异性有148种，分属于A、B、C、D、DR、DP、DQ7个连锁基因座位。A座位具有24个抗原（即有24个复等位基因）；B座位有52个；C座位有8个；D座位有26个；DR座位有20个；DQ座位有9个；DP座位有6个，因此，估计人群中可存在24×52×11×26×9×6＝385，482，240种单倍型类型，即要在无亲缘关系人群中找到一条单倍型完全相同的人的机会只有约1／3.8×108。HLA多态性现象主要是由于产物不同而有不同的表现型。

5.DNA多态性在人群中不同个体之间的基因产物大多数是一致的，但每个个体在遗传上还是有所不同的，这种个体之间的差异从本质上讲是DNA碱基顺序存在的差异，它是通过用内切酶切割不同个体的基因组DNA出现不同长度的片段而被发现的，并通过孟德尔方式遗传，称为DNA多态性。DNA多态性的来源，它在医学中的应用价值将在第十三章中阐述。