Lambert-Eaton综合症
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Lambert-Eaton肌无力综合征（Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome，LEMS）又称肌无力综合征，是一种累及神经-肌肉接头突触前膜的自身免疫性疾病。致病的自身抗体直接抑制了神经末梢突触前的压力门控钙通道（VGCC）从而导致了LEMS肌无力症状。半数LEMS患者与肿瘤相关，小细胞肺癌（SCLC）也表达功能性的VGCC。由Lambert、Eaton和Rooke（1956），Eaton和Lambert（1957）首先描述，该病特征是肢体近端肌群无力和易疲劳，患肌短暂用力收缩后肌力反而增强，持续收缩后呈病态疲劳。 疾病分类
1953年，Anderson和同事报道了一位47岁男性患者，进行性肌无力、腱反射消失。小细胞肺癌术后，患者症状明显改善。数年后，美国神经科医生Lambert、Eaton和Rooke报道了六个类似的病例，重复神经电刺激高频递增。这个综合征称为Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS），可根据电生理标准诊断。根据临床、遗传、血清标志物可将LEMS分为小细胞肺癌相关的LEMS（SCLC-LEMS）和非肿瘤性LEMS(NT-LEMS)两大类。 (1) 小细胞肺癌相关的LEMS（50%-87%）：80%以上为小细胞肺癌，也有其他肿瘤的报道，例如前列腺癌、胸腺瘤等。 (2) 非肿瘤性LEMS（13%-50%）：多伴有其他自身免疫性疾病。
流行病学
LEMS是一种少见疾病，报道的发病率在每百万人0.84。但是在这个报道后的5年里，荷兰发病率上升到每百万0.75，患病率每百万3.42，这可能是由于提高了对本病的认识。对LEMS的最初描述是50岁以上的男性患者，仅仅是副肿瘤形式的疾病（SCLC-LEMS）。这组患者的发病年龄的中位数是60岁，65%的患者是男性。但是NT-LEMS可见于任何年龄，发病的峰值年龄在35岁，第二个峰值年龄在60岁。在一项NT-LEMS和SCLC-LEMS的研究中，在早期发病的NT-LEMS组女性更多一些，但是总体上，115个NT-LEMS患者中60个（52%）为女性，类似于历史数据。NT-LEMS患者的性别和年龄分布类似于重症肌无力（MG）,遗传与HLA-B8-DR3有关。这个单倍体与自身免疫有关，65%的NT-LEMS患者会出现；但是，这个单倍体仅在年轻发病的患者多于对照组，如同MG。普通免疫遗传的危险因素可能对早期发病的非肿瘤组LEMS或MG患者有一定的作用。对NT-LEMS患者及其家属增加了患自身免疫性疾病的易感性。 [1] 发病机制及病理生理
肌无力综合征患者病变部位位于突触前膜，其自身抗体的靶器官为突触前膜的钙离子通道抗体和乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）囊泡释放区，该抗体直接作用于周围神经末梢突触前膜ACh释放部位及电压门控性钙通道，阻滞钙离子传递，造成神经冲动所致的ACh释放减少，产生神经肌肉接头传递障碍，推测自身抗原可能为电压门控性钙通道复合物组成部分。
(1) SCLC -LEMS患者自身免疫应答主要针对肿瘤细胞抗原决定簇，后者与突触前膜某些抗原决定簇有交叉免疫性，当免疫活性细胞遇到具有特殊HLA抗原癌细胞相关抗原决定簇时，通过分子模拟机制启动免疫应答。从肺癌中获得的细胞株显示钙通道蛋白有活化抗原，推测肿瘤细胞存在相应抗体，将患者IgG注入小鼠体内，ACh释放减少，超微结构观察发现ACh释放区域功能紊乱。 (2) NT-LEMS自身免疫机制不清，该综合征患者HLA-B8出现率（62%）明显高于对照组（19%），NT-LEMS组（73%）高于SCLC-LEMS组（50%）。Lennon等对64例非肿瘤性肌无力综合征患者调查发现，45%的患者有一种或多种器官（如甲状腺、胃或骨骼肌）特异性自身抗体。
病理
患者肌活检显示靶纤维轻度增加，非特异性Ⅱ型肌纤维萎缩，肌萎缩纤维未见群组化现象。电镜显示突触后膜皱褶和二级突触间隙面积增加，ACh囊泡及受体数目正常，神经末梢无变性。定量冷冻刻蚀电镜研究发现，患者ACh释放部位面积缩小，突触前膜单位面积和ACh释放部位单位面积膜内大颗粒数减少，排列不正常的膜内大颗粒丛集数增加，说明最小ACh释放单位释放量减少。
临床表现
大部分患者是40岁以上的男性，肌无力症状可较癌肿先出现，表现四肢近端及躯干无力，下肢症状重于上肢，短暂用力收缩后肌力反而增强，而持续收缩后肌力明显减弱，呈病态疲劳。一般不累及眼肌与延髓支配的肌肉，近年来报道延髓症状较前有增多，但其发生率远低于重症肌无力。呼吸肌力弱需人工呼吸不常见。腱反射特别是下肢反射经常减弱或消失，但运动后腱反射可恢复。少数患者可有肢体感觉异常和疼痛。可出现自主神经功能异常，表现为口干、阳痿等。在一些患者中可以见到LEMS与亚急性小脑变性和脑脊髓炎伴随发展。 (1) 多于50-70岁发病，男女之比5:1。通常亚急性起病，病程进展可不同，通常在发现肿瘤前数月至数年出现肌无力和易疲劳。患肌分布于MG不同，以四肢骨骼肌为主，躯干肌、骨盆带及下肢肌、肩胛带等症状尤其明显，症状下肢重于上肢，近端重于远端，表现鸭步或摇摆步态。常合并四肢腱反射减弱或消失，腱反射可在相应肌肉短期大力收缩后短暂恢复，合并癌性多发性神经病（carcinomatious polyneuropathy）可出现腱反射消失，肿瘤可引起其他神经系统表现，如多发性肌炎、皮肌炎、多灶性白质脑病及小脑变性等。部分患者主诉肌痛，以股部肌肉明显，无肌束颤动。 (2) 首发症状常表现起立、上楼及步行困难，肩部肌肉较晚波及。脑神经支配肌如眼外肌和咽喉肌受累可出现上睑下垂、复视、构音障碍及吞咽困难等，较少见，受累程度较轻。约62%的患者起病及下肢无力，约18%有肌痛或僵直，呼吸肌力弱需人工呼吸不常见。症状进行性加重，患者用力跺脚后可出现类似MG肌无力加重，但前几次收缩时肌力可暂时增强，也可检查手握力和髂腰肌肌力证明。可有感觉异常、关节炎样疼痛。约半数以上患者出现自主神经症状，最常见唾液分泌减少引起口干，阳痿、便秘、排尿困难、泪液和汗液减少、体位性低血压、瞳孔反射异常等。症状出现顺序通常为下肢无力、自主神经障碍、上肢无力、脑神经支配肌无力、肌痛及僵直等。 (3) SCLC-LEMS与NT-LEMS临床表现相似。①SCLC-LEMS：男性患者居多，约2/3患者伴癌肿，约60%患者合并小细胞肺癌，也见于乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、直肠癌、淋巴瘤、急性白血病、网织细胞肉瘤等，个别合并胸腺瘤；多在60-70岁发病，很少40岁前发病，典型呈急性进行性病程，肌无力常出现于发现恶性肿瘤前数月至数年，患者常因肿瘤本身在数月至数年内死亡；本病可见于儿童，通常与肿瘤无关；②NT-LEMS：另1/3患者未发现肿瘤，多伴其他自身免疫性疾病，如恶性贫血、甲状腺功能低下、甲状腺可能亢进、干燥综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、斑秃、乳糜泻、牛皮癣、溃疡性结肠炎、少年型糖尿病和重症肌无力等，有报道伴亚急性小脑变性。 [2] 辅助检查
1. 神经电生理检查
（1） 低频（<10Hz）重复电刺激波幅变化不大，肌肉复合动作电位可下降；高频（20-50Hz）重复电刺激后肌肉产生强烈自主收缩（持续15秒或更长），动作电位波幅明显增加（增量反应），增高2-20倍（波幅增高200%以上为阳性）。神经重复电刺激恰与MG表现相反，是促使钙离子流入神经末梢促进ACh单位性释放所致。
（2） 大力收缩15秒钟后，如波幅增高超过25%应高度怀疑本病，超过100%可确诊。针极EMG可见小的多相运动单位电位数目增加及波幅变异，单个肌肉诱发复合动作电位波幅明显降低，单纤维肌电图显示如MG的颤搐（jitter）增加。
（3） LEMS周围神经无异常，神经单一刺激可产生一个低波幅肌肉动作电位，MG病人则正常或接近正常。
2. 腾喜龙试验、新斯的明试验有时呈阳性反应，但远不如MG患者敏感。
3. 本病患者血清AChR-Ab水平不增高，个别可合并眼睑下垂及AChR-Ab阳性。约34%的肌无力综合征患者有器官特异性抗体和免疫球蛋白异常（如IgGk副蛋白）。血清肌酶谱多正常。测量电压门控性钙通道抗体有实用价值，肌无力综合征P/Q型钙通道结合抗体血清学试验阳性率约95%，MG≤5%，有助于鉴别。
4. 本病患者HLA-B8和DR3单体型增加，类似其他自身免疫病。
5. 本病肌活检如MG所见，为正常或轻微非特异性变化。
诊断及鉴别诊断
诊断依据
根据临床症状、体征、电生理检查和抗体检测诊断LEMS。临床典型的三联征包括近端肌无力、自主神经症状和反射消失。中老年男性肺癌患者亚急性发病，出现肢体近端对称性无力或易疲劳；患肌用力收缩后肌力短暂增强，持续收缩后呈病态疲劳； 口干、括约肌功能障碍、肌痛和腱反射减弱。 (1)肌无力
下肢近端无力是常见首发症状，见于80%的患者。很快出现上肢无力或发展为上肢无力。通常无力从近端发展到远端，包括足和手，从下到上，最后累及眼部球部区域。SCLC-LEMS比NT-LEMS进展速度更快。眼部症状出现率为0-80%，球部症状出现率为5-80%；患病率的变化范围如此之大，是由于从出现症状到评估的时间不一致。有研究描述了一组患者从97到234个患者，眼部和球部症状出现率是30%和32%，发病3个月内分别上升到49%和52%，特别是SCLC-LEMS。虽然数个报道仅有眼部症状的患者，但是几乎所有伴有眼部症状或呼吸衰竭的患者在疾病早期也有全身无力。与MG比较，单独眼外肌无力很少见。 (2) 自主神经功能障碍
自主神经功能障碍是诊断LEMS的另一个重要线索；自主神经功能障碍变异性很大，但是通常不是很轻微。80-96%的LEMS患者有自主神经功能障碍，尽管一项日本研究报道发生率仅为37%。在荷兰的研究中，发病3个月内从66%上升到91%。口干是最常见症状，其次是男性的勃起功能障碍和便秘。直立性低血压、排尿困难、眼干和出汗变化是少见症状。 (3) 腱反射
LEMS患者腱反射减弱或消失。有一个特点虽然不是很敏感，运动后易化，肌肉收缩后腱反射短暂恢复且肌力达到正常范围。40%的患者出现这种情况，可以掩盖腱反射减弱。因此如果怀疑LEMS诊断，应在休息后检查腱反射。
(4) 辅助检查：
a) 大部分患者血清中可发现P/Q型电压门控钙通道（voltage-gated calcium channels，VGCC）抗体；
b) 肌电图重复电刺激可见低频（2-5Hz）刺激时动作电位波幅降低，高频（10Hz）刺激时波幅增高；
c) 腾喜龙试验不敏感；
d) 血清AChR-Ab阴性。
(5) 抗胆碱酯酶药物不敏感。
鉴别诊断
(1) 重症肌无力：常常以眼肌麻痹为首发症状，晨轻幕重，新斯的明试验阳性，Ach受体抗体阳性，肌电图低频重复电刺激波幅递减，抗胆碱酯酶药物有效等可资鉴别。 (2) 多发性肌炎：主要侵犯骨骼肌，表现以近端力弱为主，常伴颈肌无力及典型皮肤损害，无感觉障碍，结合血清CK活性明显增高，肌电图显示肌源性损害，可以鉴别，必要时肌活检。 (3) 关节炎患者因疼痛刚开始活动时运动受阻，连续活动后可减轻。 (4) 吉兰巴雷综合征：患者病前1-4周的感染史，急性或亚急性起病，四肢对称性迟缓性瘫痪，可伴有感觉异常和末梢型感觉障碍、脑神经受损、CSF蛋白-细胞分离现象，肌电图早期F波或H反射延迟、NCV减慢、远端潜伏期延长。 疾病治疗
治疗原发病：针对原发肿瘤的治疗可以使神经系统症状获得改善。诊断LEMS即意味潜在肿瘤，尤其小细胞肺癌，一旦发现原发性肿瘤应进行病因治疗如手术、深部放疗及化疗等，缓解肿瘤症状，并可能改善神经系统症状。手术切除肺癌即使对原发病无补，但常可改善肌无力症状。若无合并肿瘤证据应随访3年以上，定期复查，给予泼尼松80mg隔日口服，硫唑嘌呤2-3mg/(kg.d)口服，症状好转或缓解后泼尼松应减量。因肿瘤可能很小，甚至尸检也不能发现。有的作者在非肿瘤患者经反复血浆交换疗法、泼尼松与硫唑嘌呤联合应用，取得很好疗效，但血浆交换疗效是短暂的。
(1) 症状性治疗方面可以应用乙酰胆碱释放增强剂，例如3,4-二氨基吡啶（3,4-diaminopyridine, DAP）可以增加神经肌肉接头突触前膜ACh释放，剂量10-20mg/d，分4-5次口服。可与吡啶斯的明合用，副作用小，相对无毒性。有时服药后1小时出现口周感觉异常、胃肠道症状，偶有癫痫发作及精神混乱等副作用，癫痫发作与剂量相关，当每天大于100mg时容易出现。偶有室上性心动过速、和心肌梗死的报道。 盐酸胍使ACh释放增加而使症状改善，增强肌力较新斯的明及吡啶斯的明有效，剂量10-30mg/(kg.d)，分4次口服。有骨髓抑制、间质性肾炎、肾小管坏死、胃肠道障碍、心房颤动及低血压等严重副作用，应从小剂量开始，尽早减量，监测血常规、肌酐和尿素氮等。已被3,4-二氨基吡啶取代。 (2) 胆碱酯酶抑制剂如溴吡斯的明及新斯的明通常无效，细胞毒性药物应慎用。经胃肠道外给镁可阻止ACh释放，加重肌无力，应慎用影响神经肌肉接头传导药物，如氨基糖甙类抗生素，钙通道阻滞剂如异搏定、普鲁卡因胺、奎尼丁，β-肾上腺素阻滞剂和锂等；右旋箭毒碱、琥珀酰胆碱、氯化物、三碘季铵酚及肌松剂对本病均有不良作用，使肌无力加重，甚至死亡。
(3) 在上述治疗无效的情况下，可考虑应用免疫抑制剂、血浆交换或免疫球蛋白冲击治疗。与其他类型的神经系统副肿瘤综合征不同，血浆置换和免疫抑制剂有一定的治疗效果。Streib和Rothner用泼尼松治疗本病可使患者病情长期改善，免疫球蛋白静脉滴注也可有效。泼尼松25-60mg/d可与硫唑嘌呤2.3-2.9mg/(kg.d)隔日交替使用，辅以免疫球蛋白静脉疗法，起效需数月至1年，肌力可完全或部分恢复。亦有应用利妥昔单抗有效的报道。 [3] 参考资料 1. 贾建平主编．神经病学：人民卫生出版社，2009：527-528 2. 王维治主编．神经病学：人民卫生出版社，2006：1190-1192 3. Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ．Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies：Lancet Neurol，2011：10(12):1098-1107
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