生物化学与分子生物学/胆汁酸代谢

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生物化学与分子生物学

肝脏的生物化学
- 肝脏的化学组成特点
- 肝脏在物质代谢中的作用
- 肝脏的生物转化作用
- 胆汁酸代谢
- 胆色素代谢

肝细胞分泌的胆汁具有双重功能：一是作为消化液，促进脂类的消化和吸收，二是作为排泄液，将体内某些代谢产物(胆红素、胆固醇)及经肝生物转化的非营养物排入肠腔，随粪便排出体外。胆汁酸是胆汁的主要成分，具有重要生理功能。

一、胆汁酸的种类

正常人胆汁中的胆汁酸(bileacid)按结构可分为两大类：一类为游离型胆汁酸，包括胆酸(cholic acid)、脱氧胆酸(deoxycholic acid)、鹅脱氧胆酸(chenodeoxy cholicacid)和少量的石胆酸(litho chalic acid)：另一类是上述游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合的产物、称结合型胆汁酸。主要包括甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸，牛磺胆酸及牛磺鹅脱氧胆酸等。一般结合型胆汁酸水溶性较游离型大，PK值降低，这种结合使胆汁酸盐更稳定，在酸或Ca2＋存在时不易沉淀出来。

表11－2　正常人肝胆汁与胆囊胆汁的组成成分比较

	肝胆汁	胆囊胆汁
	％胆汁	％胆汁
水	97	86
总固体	3	14
胆汁酸盐	1.93	9.14
胆固醇	0.06	0.26
无机盐	0.84	0.65
粘蛋白和色素	0.53	2.98

从来源上分类可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。肝细胞内，以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，包括胆酸和鹅脱氧胆酸。初级胆汁酸在肠道中受细菌作用，进行7－α脱羟作用生成的胆汁酸，称为次级胆汁酸(secondary bile acid)，包括脱氧胆酸和石胆酸。各种胆汁酸的结构如图11－3所示。

各种游离胆汁酸的结构

图11－3　各种游离胆汁酸的结构

胆酸和鹅脱氧胆酸都是含24个碳原子的胆烷酸衍生物。两者结构上的差别只是含羟基数不同，胆酸含有3个羟基(3α、7α、12α)，而鹅脱氧胆酸含2个羟基(3α、7α)。次级胆汁酸脱氧胆酸和石胆酸结构特点是C－7位上无羟基。

二、初级胆汁酸的生成

胆汁酸由胆固醇转变而来，这也是胆固醇排泄的重要途径之一。肝细胞内由胆固醇转变为初级胆汁酸的过程很复杂，需经过多步酶促反应完成。归纳起来有以下几种变化：(图11-4，5，6)。

结合型初级胆汁酸的生成

图11－4　结合型初级胆汁酸的生成

两种结合胆汁酸的结构

图11－5　两种结合胆汁酸的结构

游离型初级胆汁酸的生成

图11－6　游离型初级胆汁酸的生成

(1)羟化，是最主要的变化。首先在7α-羟化酶催化下，胆固醇转变为7α-羟胆固醇，然后再转变成鹅脱氧胆酸或胆酸，后者的生成还需要在12位上进行羟化。

(2)侧链氧化断裂生成含24个碳的胆烷酰CoA和一分子丙酰CoA(需ATP和辅酶A)。

(3)胆固醇的3-β-羟基差向异构化，转变为3-α-羟基。

(4)加水，水解下辅酶A分别形成胆酸与鹅脱氧胆酸。胆酰CoA和鹅脱氧胆酰CoA也可与甘氨酸或牛磺酸结合，生成结合型胆汁酸。

上述反应中，第一步(7α-羟化)是限速步骤，7α-羟化酶是限速酶。该酶属微粒体加单氧酶系，需细胞色素P450及NADPH、NADPH-细胞色素P450还原酶及一种磷脂参与反应。7α-羟化酶受终产物椀ㄖ岬姆蠢∫种啤R虼巳舨捎媚承┐胧?如口服阴离子交换树脂消胆胺)减少肠道胆汁酸的重吸收，则可促进胆汁酸的生成，从而降低血清胆固醇。此外，维生素C对此羟化反应有促进作用。

甲状腺素能通过激活侧链氧化酶系，促进肝细胞初级胆汁酸的合成。所以甲状腺机能亢进病人的血清胆固醇浓度常偏低，而甲状腺机能低下病人血清胆固醇含量则偏高。

三、次级胆汁酸的生成及胆汁酸的肠肝循环

随胆汁流入肠腔的初级胆汁酸在协助脂类物质消化吸收的同时，在小肠下段及大肠受肠道细菌作用，一部分被水解、脱去7α羟基，转变为次级胆汁酸。(图11－7)在合成次级胆汁酸的过程，可产生少量熊脱氧胆酸，它和鹅脱氧胆酸均具有溶解胆结石的作用。

次级胆汁酸的生成

图11－7　次级胆汁酸的生成

肠道中的各种胆汁酸平均有95%被肠壁重吸收，其余的随粪便排出。胆汁酸的重吸收主要有两种方式：①结合型胆汁酸在回肠部位主动重吸收。②游离型胆汁酸在小肠各部及大肠被动重吸收。胆汁酸的重吸收主要依靠主动重吸收方式。石胆酸主要以游离型存在，故大部分不被吸收而排出。正常人每日从粪便排出的胆汁酸约0.4-0.6克。

胆汁酸的肠肝循环

图11－8　胆汁酸的肠肝循环

由肠道重吸收的胆汁酸(包括初级和次级胆汁酸；结合型和游离型胆汁酸)均由门静脉进入肝脏，在肝脏中游离型胆汁酸再转变为结合型胆汁酸，再随胆汁排入肠腔。此过程称为“胆汁酸的肠肝循环”(enterohepatic circulation of bileacid)，(图11－8)。

胆汁酸肠肝循环的生理意义在于使有限的胆汁酸重复利用，促进脂类的消化与吸收。正常人体肝脏内胆汁酸池不过3-5克，而维持脂类物质消化吸收，需要肝脏每天合成16-32克，依靠胆汁酸的肠肝循环可弥补胆汁酸的合成不足。每次饭后可以进行2-4次肠肝循环，使有限的胆汁酸池能够发挥最大限度的乳化作用，以维持脂类食物消化吸收的正常进行。若肠肝循环被破坏，如腹泻或回肠大部切除，则胆汁酸不能重复利用。此时，一方面影响脂类的消化吸收，另一方面胆汁中胆固醇含量相对增高，处于饱和状态，极易形成胆固醇结石。

四、胆汁酸的生理功能

胆汁酸分子内既含有亲水性的羟基及羧基或磺酸基，又含有疏水性烃核和甲基。亲水基团均为α型，而甲基为β型，两类不同性质的基团恰位于环戊烷多氢菲核的两侧，使胆汁酸构型上具有亲水和疏水的两个侧面(图11-9)。使胆汁酸具有较强的界面活性，能降低油水两相间的表面张力，促进脂类乳化。同时扩大脂肪和脂肪酶的接触面，加速脂类的消化。

甘氨胆酸的立体构型

图11－9　甘氨胆酸的立体构型

胆汁酸还具有防止胆石生成的作用，胆固醇难溶于水，须掺入卵磷脂－胆汁酸盐微团中，使胆固醇通过胆固醇通过胆道运送到小肠而不致析出。胆汁中胆固醇的溶解度与胆汁酸盐，卵磷脂与胆固醇的相对比例有关。如胆汁酸及卵磷脂与胆固醇比值降低，则可使胆固醇过饱合而以结晶形式析出形成胆石。不同胆汁酸对结石形成的作用不同，鹅脱氧胆酸可使胆固醇结石溶解，而胆酸及脱氧胆酸则无此作用。临床常用鹅脱氧脱酸及熊脱氧胆酸治疗胆固醇结石。