重症联合免疫缺陷

由于[[淋巴样干细胞]]先天性[[分化]]异常，[[婴儿]]生后缺乏[[T细胞]]和[[B细胞]]，故使[[体液免疫]]和[[细胞免疫]]均发生缺陷。[[重症联合免疫缺陷]](severe combined immunodificiency,SCID)可分为X-性联遗传型、[[常染色体隐性遗传]]型和散发型。属于[[联合免疫缺陷病]]的重型。
==重症联合免疫缺陷的病因==
(一)发病原因

本病为多[[基因]][[遗传疾病]]。患者均具有[[T细胞]]和[[B细胞]]系统明显缺陷，以伴性或[[常染色体隐性遗传]]方式(如Swiss型无γ-[[球蛋白]][[血症]])[[遗传]]。大多数患者(95%)是男孩，50%～60%呈性联隐性遗传方式，也有常染色体隐性遗传方式及散在病例。某些病例可能是[[多能干细胞]]不能适当地发展成B细胞和T细胞所致。全身[[淋巴样组织]]几乎完全缺如，不能自己合成[[免疫球蛋白]]，[[细胞免疫]]功能几乎完全缺乏。

(二)发病机制

性联遗传型[[重症联合免疫缺陷]]病的[[基因缺陷]]是[[白介素-2]][[受体]]的γ链发生[[突变]]，其他若干[[白介素]]受体也与白介素-2受体共享此γ链，故可解释本病[[免疫缺陷]]的严重性。T细胞的早期发育要求若干白介素受体，因此若突变的[[等位基因]][[活化]]时，伴突变的女性[[携带者]]发生T细胞的“非随机性[[失活]]”而不能存活。

常染色体隐性遗传型重症联合免疫缺陷病的最常见类型是由于为嘌呤降解酶、[[腺苷]]脱氨酶、[[嘌呤核苷磷酸化酶]]编码的[[基因突变]]导致的。对[[淋巴细胞]]的[[毒性]]来自于嘌呤[[代谢物]]的累积。MHC表达的缺陷可能涉及Ⅰ类或Ⅱ类MHC[[分子]]即HLA-DP、DQ、DR。Ⅰ类MHC缺陷是由于为转移[[多肽]]到相似的Ⅰ类MHC分子的[[蛋白]]即TAPl或TAP2编码的基因突变所致。受累儿童CD8 [[细胞]]和[[自然杀伤细胞]]缺陷。Ⅱ类MHC缺陷的发病机制较为复杂，与转[[活化因子]]如第15条[[染色体]]上Ⅱ类转活化因子、第2条染色体上RFX5的缺陷有关。存在Ⅱ类MHC缺陷的病人CD4 细胞而不是CD8 细胞不足，其T细胞不能对[[特异性抗原]]发生反应。尽管B细胞数目正常，但受累儿童存在低γ球蛋白血症。本病患者也可有淋巴细胞活化缺陷，包括CD3 的[[T细胞受体]]、[[细胞因子]]如白介素-2产生或信号传递如ZAP-70缺陷等方面的缺损。
==重症联合免疫缺陷的症状==
患儿生后1～2个月内发病。对[[细菌]]、[[真菌]]、[[病毒]]和[[原虫]][[感染]]均缺乏[[抵抗力]]，各种感染连续不断。患儿常发生[[皮肤]]、肺和[[胃肠道]]的感染，几乎所有患儿都有[[腹泻]]，[[大便]]培养见沙门[[杆菌属]]或[[致病性]][[大肠]]埃希杆菌。持续性皮肤和[[黏膜]][[念珠菌感染]]，甚至在应用[[广谱抗生素]]前即可发生。[[疣]]的发生率增高，可呈泛发性。患儿对致病力很弱的病毒也无抵抗力，[[疱疹]]、[[风疹]]或[[水痘病毒]]感染很严重，[[麻疹]]病程及[[皮疹]]持续时间较长。给某些患者[[接种]][[牛痘]]或[[卡介苗]]，可能发生进行性牛痘疹或全身性[[结核疹]]。在病程中总有鼻窦和[[呼吸道感染]]，[[铜绿]]假单胞菌性[[肺脓肿]]、肺囊虫[[肺炎]]是常见的死亡原因。常伴患儿[[生长发育]]障碍。
==重症联合免疫缺陷的诊断==

===重症联合免疫缺陷的检查化验===
1.[[免疫学]]检查 体内和体外测定[[B细胞]]和[[T细胞]]功能均明显抑制，一般[[淋巴细胞]]数量变化不大，在严重病例中[[淋巴细胞减少]]明显。出生6月后[[血清免疫]]球蛋白常低于O.25g/L，外周[[血淋]]巴[[细胞]]数常低于1.5×109/L，且无[[免疫功能]]。无γ-[[球蛋白]][[血症]]较常见，但有些病例[[免疫球蛋白]]值可正常或增高。对抗原刺激的反应性很差，因此[[感染]]组织中所见到的[[炎症反应]]很轻。

2.[[产前检查]] 对曾有受累儿童出生的家族，通过以[[单克隆抗体]]进行[[胎儿]][[血液]]荧光[[活化]]细胞分类，或在培养[[羊膜细胞]]中分析酶的水平可能实施本病的产前检测。

3.[[携带者]]检测 患性联遗传型本病男孩的母亲可通过T细胞和B细胞中异常X染色体的选择性[[失活]]而检测到。

组织病理检查：[[胸腺]]体积小，不足1.0g，由发育不良的[[上皮细胞]]和[[间质细胞]]构成的[[小叶]]组成，缺乏胸腺小体和淋巴细胞。外周[[淋巴组织]][[生发中心]]和[[滤泡]]缺乏，常无[[浆细胞]]。
==重症联合免疫缺陷的并发症==
在病程中总有鼻窦和[[呼吸道感染]]，[[铜绿]]假单胞菌性[[肺脓肿]]、肺囊虫[[肺炎]]是常见的死亡原因。
==重症联合免疫缺陷的预防和治疗方法==
(一)治疗

1.一般[[疗法]]

(1)加强护理和营养：以提高患者的[[抵抗力]]和免疫力。

(2)预防[[感染]]：应注意[[隔离]]，尽量减少与[[病原体]]的接触。对[[重症联合免疫缺陷]]病，必须将患儿长期置于[[无菌]]仓内护理，直至重建[[免疫功能]]。

(3)避免[[接种疫苗]]：对疑似[[免疫缺陷]]的[[新生儿]]，应禁止[[接种]][[牛痘]]、[[卡介苗]]等[[活疫苗]]，以免因接种牛痘而发生全身性牛痘疹，接种卡介苗引起全身性播散而致死。也应避免接种[[麻疹]]和[[脊髓灰质炎疫苗]]。

2.抗感染疗法 由于[[细胞免疫]]和[[体液免疫]]能力均低下，机体无法杀伤感染的[[病毒]]、[[细菌]]、[[真菌]]等病原体，因此，一旦发生感染，应选择[[广谱抗生素]]、有效的抗病毒制剂和[[抗真菌药物]]进行治疗。因[[抑菌]]性[[抗生素]]不能阻止[[病原菌]]的扩散，故还应使用[[杀菌]]性抗生素进行治疗。

3.[[免疫]]替补疗法

(1)体液免疫缺陷的替补：

①人血清γ-[[球蛋白]]：主要是使用γ-球蛋白进行替代或补偿疗法。先天性无γ-球蛋白[[血症]]患者多在lO岁前死亡，若给予适当的替补疗法如使用人血清γ-球蛋白进行治疗，可使患儿正常地生存，甚至活到成年。剂量每次～200mg/kg，[[肌内注射]]，每月1次。[[血清免疫]]球蛋白浓度达3.0g/L时才有助于控制感染。因γ-球蛋白的半衰期为0.5～1个月，故以后按100mg/kg，肌内注射，每月1次即可维持其[[血清]]水平达2.0g/L。长期反复注射会引起注射局部[[瘢痕]]形成，偶见[[发热]]、[[皮疹]]、[[荨麻疹]]、[[哮喘]]和[[血压下降]]等[[休克]]样反应，应及时按[[过敏性休克]]处理。

②正常人[[血浆]]：正常人血浆输注也有替代γ-球蛋白制剂的作用，剂量每次ml/kg，每3～4周1次。但对重症联合免疫缺陷病患者，不能输注含[[免疫活性细胞]]的制剂，如全血、含[[白细胞]]的血浆等，以免发生GVHR。

③[[人血丙种球蛋白]]：也可每月输注人血丙种球蛋白600m1/kg，以提高血清免疫球蛋白水平。

(2)细胞免疫缺陷的替补：主要是补充[[T淋巴细胞]]和增强[[T细胞]]的功能。

①输注新鲜全血：[[输血]]前需考虑到由[[组织配型]]差异引起严重GVHR的危险。所以，[[血液]]输注前须经过25～50Gy(2500～5000Rad)[[放射线]]的照射，以清除T细胞的[[增殖]]能力，防止血液中的[[淋巴细胞]]进入新生儿体内后攻击[[宿主]]组织，从而避免严重GVHR的发生。但反复输血，仍易引起[[过敏反应]]。

②[[转移因子]](TF)：系T淋巴细胞释放的一种[[淋巴因子]]，可将正常人[[特异性免疫]]信息转移至T细胞，激活受者静止的淋巴细胞，从而起恢复和扩大细胞免疫反应的作用。它作用迅速，皮试阴性者接受相应的转移因子后18～24h，即可出现阳性反应，且可维持数月之久。临床上可用于伴[[湿疹]]和[[血小板减少]]的[[免疫缺陷病]]，可起到一定程度的免疫重建作用，并能控制病毒、真菌或一些细胞内细菌的感染。剂量2ml(相当于1.8×108个白细胞的提取物)，肌内注射，每天或隔天1次，连用3～6天。注射部位以接近[[淋巴结]]的[[皮下组织]]为宜。

③[[胸腺素]](thymosin)：系从牛[[胸腺]]或猪胸腺提取出的[[多肽]]类[[激素]]，不仅可诱导T细胞[[分化]]发育，而且增强成熟T细胞对抗原或其他刺激的反应，提高免疫功能，调节免疫平衡。可用于伴湿疹和血小板减少的免疫缺陷病和重症联合免疫缺陷病，但仅能改善临床[[症状]]。剂量5～10mg，肌内注射，每天1次，连用l～3周后改为隔天或每周1次，持续数月。

④[[干扰素]](IFN)：是在[[细胞]]感染病毒时产生的一种淋巴因子，可抑制病毒的增殖和促进自然杀伤(NK)细胞[[活化]]，故可增强[[免疫功能低下]]患者的抗病毒能力。常用制剂为从人血白细胞制备的γ-干扰素。剂量100万U，肌内注射，隔天1次或每周2次，持续数月。[[基因工程]]制备的[[重组干扰素]]使药源更加丰富。

⑤阿地[[白介素]]([[白细胞介素-2]])：系由T[[辅助细胞]]产生的一种淋巴因子，可促使淋巴细胞和其他免疫活性细胞的增殖，增强[[NK细胞]]和淋巴因子激活[[杀伤细胞]]的能力。新生动物病毒感染的实验表明，该药具有保护宿主的作用。

⑥[[腺苷]]脱氨酶(ADA)：在重症联合免疫缺陷病患者中，部分与缺乏ADA有关，而正常人[[红细胞]]含多量ADA，因此给患者输注经过置换和照射的新鲜红细胞可暂时纠正ADA缺乏所致的免疫缺陷。大剂量牛ADA结合型[[聚乙烯]][[二醇]](PEG-ADA)肌内注射，每周1次，也有较好的效果。还有人认为，红细胞中大量的嘌呤降解酶可降解患者淋巴细胞中的[[毒性]]产物如脱氧[[ATP]]等。

⑦[[骨髓移植]]：通过[[同种异体骨]]髓[[移植]]，给患者[[植入]]正常的[[造血干细胞]]，可重建正常的细胞和体液免疫功能，是本病患者的首选疗法。据报道，对重症联合免疫缺陷病的治愈率可达50%，也是伴湿疹和血小板减少的免疫缺陷病患者的理想疗法。

理想的供髓者是同卵[[孪生]]同胞，因孪生同胞也可有相同的先天缺陷，故不适合于先天性免疫缺陷病。也可采用兄弟姐妹中HLA完全一致的[[供体]]。先天性免疫缺陷病进行骨髓移植时，应根据其细胞免疫缺陷的程度，选择程度不同的[[免疫抑制]]准备，以防移植的[[骨髓]]遭排斥。给重症联合免疫缺陷病患者植入&gt;0.5×108/kg的骨髓有核细胞时，可完全不用免疫抑制准备，但对细胞免疫缺陷的程度不太完全者如伴湿疹和血小板减少的免疫缺陷病患者，则要求应用较强的免疫抑制准备，如用大剂量[[环磷酰胺]]和[[白消安]]([[马利兰]])。或全身性放射线照射，才能避免被排斥。

骨髓移植后GVHR的预防，可用[[环孢素]]选择性地抑制免疫活性细胞。移植过程中和随后的一段时间，因免疫功能低下而并发一些[[原虫]]如[[卡氏肺囊虫]]、病毒如[[疱疹病毒]]的感染.可应用[[磺胺甲]]噁唑/[[甲氧苄啶]]([[复方新诺明]])、高效价特异性抗疱疹病毒[[免疫球蛋白]]加以防治。

⑧胎[[肝移植]]：因胎龄2～6月的[[胎儿]][[肝脏]]内含大量造血干细胞，其中包括淋巴细胞的[[干细胞]]，故在尚无合适的骨髓移植供体前，胎肝移植可代替其部分作用。一般采用3～5个月胎龄的胎肝，胎儿经[[水囊引产]]，一次治疗可用1个以上的胎肝，植入的细胞数须在3.0×108/kg以上。临床上应用于重症联合免疫缺陷病。

⑨[[胸腺移植]]：胸腺小体分泌的胸腺素对T细胞的成熟具有重要作用，因此可通过多种方式将胎儿的胸腺植入患者体内，以促进T细胞的成熟，恢复细胞免疫功能。胸腺移植的方式有多种：可将胎儿胸腺的[[匀浆]]或薄片植入患者[[腹直肌]]内;或将[[胸腺上皮细胞]]经体外培养后再行植入;植入带供血[[血管]]的胸腺整体，并将供血血管与患者腹腔内的[[小血管]]进行吻合。胸腺移植也适用于重症联合免疫缺陷病患者，可改善部分免疫功能。

⑩免疫淋巴细胞：近年有采用免疫淋巴细胞进行治疗获得暂时疗效的报道。

(二)预后

本病多死于2岁以内。死因多为[[铜绿]]假甲单胞菌性[[肺脓肿]]、肺囊虫[[肺炎]]等。
==重症联合免疫缺陷的护理==
1.加强护理和营养 以提高患者的[[抵抗力]]和免疫力。

2.预防[[感染]] 应注意[[隔离]]，尽量减少与[[病原体]]的接触。对[[重症联合免疫缺陷]]病，必须将患儿长期置于[[无菌]]仓内护理，直至重建[[免疫功能]]。

3.避免[[接种疫苗]] 对疑似[[免疫缺陷]]的[[新生儿]]，应禁止[[接种]][[牛痘]]、[[卡介苗]]等[[活疫苗]]，以免因接种牛痘而发生全身性牛痘疹，接种卡介苗引起全身性播散而致死。也应避免接种[[麻疹]]和[[脊髓灰质炎疫苗]]。
==参看==
*[[儿科疾病]]
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[[分类:儿科疾病]]
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