输精管缺如

[[输精管缺如]]是[[男性生殖系统]]的一种[[先天性畸形]]，是阻塞性[[无精子症]]及[[男性不育]]的一个重要病因。该病早在18世纪中叶就已发现，但由于诊断手段的局限，直到20世纪前半叶，全世界仅报道25例。其后，随着男性不育诊治技术的提高，病例报道不断增加。从1985年至今，国内陆续报道病例及治疗研究已近170余例。尽管如此，该病的病因仍未阐明。近10余年来，随着对该病[[病因学]]探讨的逐渐深入，输精管缺如与[[囊性纤维化病]](cystic fibrosis，CF)的关系得到广泛关注，对后者的深入研究使[[先天性输精管缺如]]的[[分子]][[生物学]]基础得到了初步的揭示。
==输精管缺如的病因==
(一)发病原因

[[先天性输精管缺如]]作为一种[[男性生殖系统]]的[[先天畸形]]一直被怀疑可能与[[遗传因素]]有关。如曾发现该病在一些家族中有聚集现象，而发现[[囊性纤维化病]]与先天性输精管缺如在临床上密切相关则为遗传因素的重要作用提供了有力的依据。自20世纪80年代末，囊性纤维化病的临床和[[分子遗传学]]研究取得了重大进展，对该病与先天性输精管缺如关系的[[分子]]水平上的研究使先天性输精管缺如的[[遗传]]基础得到了初步阐明。

囊性纤维化病是一种常见的致死性[[常染色体隐性遗传病]]，在[[白种人]]中[[发病率]]达1/2000活产儿，致病[[基因]][[携带者]]频率高达1/22。其临床主要表现为慢性肺部疾患，[[胰腺]]外分泌功能不足，汗液电解质浓度增高及[[男性不育]]等。该病致病基因已于1989年被定位于7号[[染色体]]长臂3区1带(7q31)，并已[[克隆]]测序。基因全长250kb，有27个[[外显子]]，eDNA长6129bp，编码[[蛋白质]]称为囊性纤维化病跨膜转运[[调节物]](cystic fibrosis transport regulator，CFTR)，行使氯[[离子通道]]的功能。目前该基因已发现600余种[[突变]]和[[变异]]，覆盖整个CFTR[[基因区]]域，其中白种人中70%的突变△F508，即第10外显子第1653～l655位[[碱基对]]缺失了一个编码肽链第508位[[苯丙氨酸]]的[[密码子]]。

在对囊性纤维化病的研究中发现绝大多数男性患者均因先天性输精管缺如而[[不育]]，这表明该基因的突变与[[输精管]]发育异常密切有关，研究已经证实第1类先天性输精管缺如患者由CFTR[[基因突变]]引起。然而，无典型[[囊性纤维化]][[症状]]或身体貌似健康男性的先天性输精管缺如是否与CFTR基因异常有关，目前尚不清楚。1983年Petit等首先报道1例无典型囊性纤维化病症状的先天性输精管缺如患者，其伴有7号[[染色体异常]]，即inv(7)(p15，q32)，inv(9)(p11，q13)。当时，由于CF基因尚未定位，未考虑到其与囊性纤维化的关系。现在知道，CFTR基因恰好定位于7q31。此例[[染色体臂]]间倒位可能破坏了7号染色体上与其相邻的CFTR基因结构，从而引起先天性输精管缺如的发生。此例提示第2类先天性输精管缺如发生与CFTR基因异常可能存在的相关关系。其次，随着囊性纤维化病的临床与分子遗传学的深入研究，日益显示出囊性纤维化病[[临床表现]]的多样化及[[突变基因]]型与表现型的密切相关，即不同的突变基因型可能导致不同的临床表现，同一突变基因型在不同个体中亦可能有不同的临床表现。许多研究者就此类CBAVD患者的CFTR基因外显子及外显子与[[内含子]]剪切[[位点]]进行了广泛的突变筛查。结果发现此类CBAVD确与CFTR基因突变密切相关。在这些患者中至少50%～70%，有时甚至高达86%携带有一个CFTR突变基因，其中还有10%是CFTR基因突变的复杂[[杂合子]]，即两条7号染色体各有一种CFTR基因突变。这与正常人群中仅4%的CFTR基因突变携带者频率及0.2%的发病率相比有极显著性差异。此外还发现此类CBAVD患者CFTR基因中有许多新的或比较罕见的突变，与典型囊性纤维化患者携带的突变类型及频率有所不同。进一步证实了囊性纤维化病的突变基因型与表现型之间的关系，即较常见的突变引起了典型囊性纤维化病症状，而一些相对罕见的突变则更多地仅引起了CBAVD。

综上所述，目前比较一致的看法是：相当一部分无典型囊性纤维化病症状的CBAVD男性是囊性纤维化病的一个独特的遗传群体，CBAVD与肺部疾患、[[胰腺功能不足]]同是囊性纤维化基因突变的一种重要的表现型。CFTR基因[[编码区]]突变是第2类CBAVD最重要的[[遗传病]]因之一。

此外，在对CUAVD的研究中，研究者发现当患者单侧[[输精管缺如]]对侧的输精管在[[腹股沟]]或[[骨盆]]水平有非医源性[[闭锁]]时，其CFTR基因突变率常高达89%，与CBAVD相似，而与正常人群有极显著差异。这证实了CFTR基因编码区突变也是此类CUAVD最重要的遗传病因之一。

目前对囊性纤维化病[[基因表达]]的研究不仅涉及基因编码区，还包含了少数的非编码区，如第8内含子(introne 8)的poly(T)。在对[[呼吸]][[上皮]]CFTR基因表达的研究中证实[[等位基因]]5T能影响该基因第9外显子的正常剪切，使[[转录水平]]下降，导致CFTR基因不完全表达，引起CFTR[[蛋白]]水平的降低，并可引发一系列临床症状。故目前认为，introne 8的5T突变是导致囊性纤维化病临床表现多样性的原因之一。为探讨CBAVD与5T突变的关系，有作者在对CBAVD的研究中，根据囊性纤维化基因突变情况将结果分为3组：第1组约占15%，为CFTR基因突变的复杂杂合子，均无5T突变;第2组约占60%，有一个CFTR基因突变，其中60%以上伴有另一个CFTR基因上的5T突变;第3组约占25%，未发现其他CFTR基因突变，而其5T突变携带者频率约为25%，甚至出现5T[[纯合子]]。由此可见当2个CFTR基因均发生突变时，CBAVD的发生可能仅与前者有关，而与5T突变无关;而后两组5T突变携带者频率均明显高于正常人群5%的携带者频率，显示出极显著差异，提示CFTR基因introne 8上5T突变的存在可能是先天性输精管缺如发生的另一个遗传病因，且一个CFTR基因编码区突变加上另一CFTR基因非编码区的一个T突变可能是导致先天性输精管缺如最常见的原因。

对CBAVD男性CFTR基因转录水平的研究还表明，当一个CFTR基因突变与一个T突变组成的杂合子时，其[[转录产物]]仅为正常的6%～16%，而5T突变纯合子转录产物仅为正常的24%。这进一步为5T突变在先天性输精管缺如发生中的重要作用提供了理论依据，并从一定程度上揭示了作为[[常染色体隐性遗传]]的囊性纤维化病在仅有一个基因编码区突变时也是发生先天性输精管缺如的原因。此外，该基因的[[转录]]有一定的[[组织特异性]]，如呼吸上皮转录水平高于[[附睾]]上皮，这可能是携带CFTR基因突变的先天性输精管缺如患者无其他临床表现的原因之一。

相当一部分的单纯性先天性输精管缺如是CFTR基因突变的结果，是囊性纤维化病的一个特殊的表现型。但在另一部分CBAVD及CUAVD患者中并未发现CFTR基因突变，其原因可能是：①CFTR基因较大，目前的[[聚合酶链反应]]-[[单链]][[构象]][[多态性]](polymerase chain Reaction-single strand Conformation polymorphism，PCR-SSCP)等技术尚难检出全部的突变;②迄今仅对CFTR基因的外显子、剪切位点和极少数内[[合子]]进行过突变分析，尚不能排除[[启动子]]区域或其他调节位点突变的存在，而后者的存在是可能的;③一些家系中父子、同胞携带同一突变时，仅其中之一发生CBAVD，这说明先天性输精管缺如发生过程中，除CFTR基因异常外，还可能存在其他遗传因素和环境因素的作用;④在先天性输精管缺如合并其他[[泌尿系统]][[畸形]](如[[肾脏]]畸形等)及一侧输精管基本正常的CUAVD患者中，均未发现CFTR基因的突变，提示此类先天性输精管缺如与CFTR基因无关，也支持尚有其他病因的作用。

鉴于对先天性输精管缺如的分子遗传学研究尚局限于基因编码及少数非编码区，因而除继续从CFTR基因编码区检出更多突变外，还应将筛查的区域逐渐扩展到基因启动子区及其他[[调控区]]，并研究CFTR基因外的其他与先天性输精管缺如发生可能有关的基因，从而更加充分地揭示先天性输精管缺如的分子遗传基础。

(二)发病机制

先天性输精管缺如可分为：

1.双侧输精管缺如(CBAVD) 由于双侧[[中肾管]]均未发育或发育不全，可伴有附睾、[[精囊]]缺如，很少伴发双肾畸形或缺如。

2.单侧输精管缺如(CUAVD) 由单侧中肾管未发育或发育不全所致，常伴发同侧[[输尿管芽]]不发育而致肾不发育，出现同侧肾、[[输尿管]]、输精管、[[附睾管]]均缺如。

3.部分输精管缺如 又可分为输精管[[阴囊]]段缺如和输精管[[盆腔]]段缺如，可能是中肾管在衍变成输精管过程中突然中止所致。其他[[输精管畸形]]有输精管某一段呈[[纤维]]索状，管腔闭锁不通。中肾管分支发育成[[重复输精管]]，在所报告的重复输精管病例中，大多数重复侧有两个[[睾丸]]，输精管各自与一个睾丸相连。此外输精管可偏离[[精索]]，异位开口于其他部位，1978年Kaplan报道8例输精管异位畸形病人，其中6例合并其他泌尿生殖器官畸形，3例伴有[[先天性肛门闭锁]]。由于睾丸自[[生殖]]嵴发育而来，故输精管畸形时睾丸一般无异常。

根据临床表现及与囊性纤维化病的关系，先天性输精管缺如可分为2类：第1类与囊性纤维化病明确相关，患者多以慢性肺部疾患、胰腺功能不足等就诊。检查时可发现汗液中电解质浓度升高等典型的囊性纤维化病症状;第2类病因不明，临床多以不育就诊，而体检时未见其他异常。
==输精管缺如的症状==
双侧[[输精管缺如]]常因婚后[[不育]]而就诊，患者身体健康，性生活正常，能[[射精]]。[[阴囊]][[触诊]][[精索]]内扪及不到[[输精管]]。单侧输精管缺如由于对侧[[睾丸]]输精管正常，可不影响正常生育，故不必治疗。[[重复输精管]][[畸形]]无临床[[症状]]，性生活正常，多在阴囊探查手术中被发现。

1.病史 不育。

2.体检 双侧或单侧阴囊内触不到输精管，[[附睾头]]部增大，体尾部缺如。

3.部分缺如有时在手术中偶然发现。
==输精管缺如的诊断==

===输精管缺如的检查化验===
CBVAD者[[精液量]]少，pH低，无精子，精浆果糖缺乏或含量低(&lt;0.87g/ml或&lt;13μmol/1次[[射精]])。

1.[[睾丸]]组织检查 其曲细精管能产生[[精子]]，[[附睾头]][[穿刺]]液中有活精子。

2.[[影像学]]检查 [[B超]]、[[CT]]、[[MRI]]等可见部分病例有[[精囊]]缺如或发育不良;[[肾畸形]]、发育不良、一侧[[肾缺如]]等。
==输精管缺如的并发症==
单侧[[输精管缺如]]时，可伴有同侧[[肾缺如]]，输精管缺如往往伴有[[精囊]]及部分[[附睾]]缺如，但输精管缺如并不伴[[睾丸]]缺如，这是因为睾丸来自原始[[性腺]]，而附睾、[[输精管]]、精囊和[[射精管]]来自[[中肾管]]。
==输精管缺如的西医治疗==
(一)治疗

研究表明，[[先天性输精管缺如]]的主要[[遗传学]]病因CFTR[[基因突变]]并不影响[[精子]]本身的功能及[[人工授精]]的成功率。但该病的治疗仍相当困难。以往可通过[[穿刺]]人工精子贮囊抽吸精子作人工授精，1955年Hanly首先用[[羊膜]]制作一个贮囊，并使患者妻子[[怀孕]]。随后一些学者用[[静脉]]、[[睾丸鞘膜]]以及[[动物试验]]用[[硅橡胶]]制作贮囊均未能推广。Cruz(1980)报道25例有4例怀孕，1例[[自然流产]]。Kelaml(1982)报道23例中2例怀孕，1例自然流产。Silber等(1985)报道24例却无1例怀孕。实践证明成功率太低，难以在临床上推广。近年Tournaye等推荐[[显微外科]][[附睾]]精子吸引术(microsurgical epididymal sperm aspiration，MESA)与[[细胞质]]内精子注射(intracytoplamic sperm injection，ICSI)相结合进行治疗，可有效提高[[生育率]]。

针对[[囊性纤维化]]主要是对症处理，应用[[抗生素]]，采用饮食[[疗法]]以利食物消化吸收。

(二)预后

目前，先天性输精管缺如本身还无法治疗。但随着[[辅助生殖技术]](assistant reproductive techology，ART)的发展，患者的生育已成为可能。
==参看==
*[[内科疾病]]
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[[分类:内科疾病]]