药理学/钙拮抗药的作用与临床应用

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''' 一．药理作用'''

鉴于[[Ca]]<sup>2+</sup>对[[细胞]]多种[[生化]]、[[生理]]反应的影响，理论上预计[[钙拮抗药]]应有广泛的药理作用。然现有的钙拮抗药却主要作用于[[心血管系统]]而对其他组织细胞影响较小，这可能与心血管系统[[细胞膜]]上L型钙通道密度较高有关。钙拮抗药由于阻滞Ca<sup>2+</sup>的内流，使细胞内Ca<sup>2+</sup>量减少，从而引起各种作用。

1．对[[心肌]]的作用

（1）负性肌力作用：钙拮抗药使[[心肌细胞]]内Ca<sup>2+</sup> 量减少，因而呈现负性肌力作用。它可在不影响兴奋除极的情况下，明显降低心肌收缩性，这就是兴奋-收缩脱[[偶联]]（excitation-contraction decoupling）。

钙拮抗药还能[[舒张]][[血管]]降低[[血压]]，继而使整体动物中[[交感神经]]活性反射性增高，抵消部分负性肌力作用。[[硝苯地平]]的这一作用明显，可能超过其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作用。

收缩性减弱可使心氧耗量相应减少，又由于[[血管舒张]]，使心[[后负荷]]降低，耗氧量也将进一步减少。

（2）负性频率和负性[[传导]]作用：[[窦房结]]和[[房室结]]等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都是Ca<sup>2+</sup>内流所引起的，所以它们的传导速度和自律性就由Ca<sup>2+</sup>内流所决定，因此钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，延长其[[有效不应期]]，可使折返激动消失，用于治疗[[阵发性室上性心动过速]]。钙拮抗药对窦房结则能降低自律性，从而减慢心率。这种[[负性频率作用]]在整体动物中也可被交感神经活性的反射性增高所部分抵消，所以钙拮抗药治疗[[窦性心动过速]]的疗效欠佳，硝苯地平更差。

（3）[[心肌缺血]]时的保护作用：[[缺血]]时，心细胞的[[能量代谢]]出现障碍，渐趋耗竭，使心细胞各项功能衰退。由于[[钠泵]]、钙泵抑制及钙的[[被动转运]]加强，乃使细胞内钙积储，形成“钙超负荷”，最终引起细胞[[坏死]]。钙拮抗药可减少细胞内钙量，避免细胞坏死，起到保护作用。

2．对血管的作用

血管平滑[[肌细胞]]的收缩也受细胞内Ca<sup>2+</sup>量的调控，其细胞内Ca<sup>2+</sup>量主要来自经钙通道而内流者。细胞内Ca<sup>2+</sup>量多，将通过[[钙调蛋白]]激活[[肌凝蛋白]][[轻链]][[激酶]]（MLCK），后者[[催化]]肌凝蛋白轻链的[[磷酸]]化，继而触发肌纤、肌凝蛋白的相互作用而引起收缩。

钙拮抗药阻滞Ca<sup>2+</sup>的内流，能明显舒张血管，主要舒张[[动脉]]，对[[静脉]]影响较小。动脉中又以冠状血管较为敏感，能舒张大的输送血管和小的[[阻力血管]]，增加冠脉流量及侧枝循环量，治疗[[心绞痛]]有效。

[[脑血管]]也较敏感，[[尼莫地平]]和[[氟桂嗪]]舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。

钙拮抗药也舒张外周血管，解其[[痉挛]]，可用于治疗外周[[血管痉挛]]性[[疾病]]如雷诺病。

''' 表21-2 三种钙拮抗药[[心血管]]效应的比较'''

<div><center>

{| class="wikitable" width="568" border="1" cellspacing="1" cellpadding="7"
| width="25%" |
效  应
| width="25%" |
[[维拉帕米]]
| width="25%" |
硝苯地平
| width="25%" |
[[地尔硫卓]]}}
|-
| width="25%" |
负性肌力作用
| width="25%" |
4
| width="25%" |
1
| width="25%" |
2
|-
| width="25%" |
负性频率作用
| width="25%" |
5
| width="25%" |
1
| width="25%" |
5
|-
| width="25%" |
负性传导作用
| width="25%" |
5
| width="25%" |
0
| width="25%" |
4
|-
| width="25%" |
舒张血管作用
| width="25%" |
4
| width="25%" |
5
| width="25%" |
3
|}

</center></div>

0-5指作用强度由弱到强的程度

3．对其他[[平滑肌]]的作用

在其他平滑肌中，钙拮抗药对[[支气管]]平滑肌的松弛作用较为明显，较大剂量也能松弛[[胃肠道]]、[[输尿管]]及[[子宫]]平滑肌。钙拮抗药治疗或防止[[哮喘]]有效，此时，除松弛支气管平滑肌外，还能减少[[组胺]]的释放和白三烯D<sub>4</sub>的合成，又有减少粘液分泌的作用。

4．改善组织血流的作用

钙拮抗药通过对[[血小板]]和红细胞的影响而改善组织血流。

（1）抑制[[血小板聚集]]：Ca2+促使血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集。因此钙拮抗药能抑制血小板聚集。

（2）增加[[红细胞]]变形能力，降低[[血液]]滞度：正常时红细胞有良好的变形能力，能缩短其直径而顺利通过[[毛细血管]]，保持正常血液[[粘滞度]]。当红细胞内Ca<sup>2+</sup>增多，其变形能力降低，血粘滞度增高，易引起组织血流障碍。钙拮抗药减少红细胞内Ca<sup>2+</sup>量，即能降低血粘滞度。

5．其他作用

（1）抗[[动脉粥样硬化]]作用：钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发生，这一作用与多种效应有关，如减少细胞内Ca2+的超负荷；抑制血小板聚集；减少血管痉挛收缩或舒张血管；抑制血管壁肥厚[[增殖]]，特别对血管平滑肌细胞的增殖。

（2）抑制[[内分泌腺]]的作用：较大剂量的钙拮抗药能抑制多种[[内分泌]]功能，如[[脑垂体]]后叶分泌[[催产素]]、[[加压素]]；[[垂体前叶]]分泌[[促肾上腺皮质激素]]、[[促性腺激素]]、[[促甲状腺激素]]；胰素及[[醛固酮]]的分泌。此外，还能抑制交感神经未梢对[[去甲肾上腺素]]的释放，表现出微弱的非特异性抗交感作用。

''' 二．作用方式'''

各类钙拮抗药作用略有差异，各有侧重面，不能用统一的[[构效关系]]或一种机制来解释其作用。兹介绍与作用方式有关的几个问题。

1．钙通道的三种功能状态 电压门控性钙通道受电压调控，在不同电压影响下，通道发生[[构象]]变化而表现出不同功能状态。一般设想它有双重门控系统即激活门与[[失活]]门，并有三种功能状态即静息态，开放态和失活态（图21-3）。静息态时通道关闭，Ca<sup>2+</sup>不能通过，通道的激活门关闭而失活门打开，此时，通道小孔被激活门所闭。细胞兴奋除极时通道转为开放态，Ca<sup>2+</sup>内流，此时，激活门开放，失活门由开放而缓慢趋于关闭，通道小孔开放。随后是失活态，通道关闭，Ca<sup>2+</sup>不能通过，此时，失活门关闭，激活门由开放而趋于关闭，小孔为失活门所闭。失活是恢复过程，经静息态为下次除极后的开放作好准备。一般，钙拮抗药与静息态的亲和性较低，而对其他状态作用较显著，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作用于失活态。

<center> 　{{图片|gnr8cryr.jpg|555px|14401.jpg (20086 字节)}}</center>

''' 图21-3 通道三种功能状态'''

''' A 激活门 I失活门'''

2．频率依赖性 电压门控钙通道的功能和药物对它的作用深受电压的影响，这称“电压依赖性”。此外，药物的作用还呈“频率或使用依赖性”，即通道开放愈频繁，药物的阻滞作用愈强。这样，药物对高频除极的细胞更为有效，治疗频率较高的[[室上性心动过速]]就远比治疗频率较低的[[室性心动过速]]更为有效。各类钙拮抗药的“频率依赖性”程度不一，维拉帕米和地尔硫卓有明显的“频率依赖性”，而硝苯地平则无。

3．[[受体]]间的相互影响 三类钙拮抗药的受体，即它们在钙通道α<sub>1</sub>[[亚单位]]的结合部位已如前述。这几类受体在钙通道中又相互作用而影响各自对钙拮抗药的亲和力，例如，[[二氢吡啶]]受体或地尔硫卓受体各被药物占领后，都会提高另一方对药物的亲和力。又如维拉帕米受体被占领后，就会减弱另二类受体对药物的亲和力。反之，另二类受体被占领，也将减弱维帕米受体对药的亲和力。

钙通道[[中药]]物受体的发现可提示钙拮抗药的作用不是简单的药物分子阻塞通道，而是经通道[[蛋白]]构象改变而发生的。又提示体内可能有内源性激动物或阻滞物存在，调控着钙通道。

''' 三．药物[[体内过程]]'''

钙拮抗药[[化学]]结构各异，其体内过程既有差异也有共性。三种重要药物口服吸收都较完全，蛋白结合率高，[[代谢]]较多。硝苯地平[[生物利用度]]高，维拉帕米利用度低，因其[[首关消除]]效应较强。维拉帕米在肝中先经N-脱甲基成去甲维拉帕米，仍有[[拮抗]]钙作用，后经0-脱甲基及链解裂而失去活性。地尔硫卓先脱[[乙酰基]]成有活性的代谢产物，后继续代谢成失效物。兹将三种重要钙拮抗药的药代动力学参数列表于下。

''' 表21-3 三种钙拮抗药的[[药物代谢动力学]]参数'''

<div><center>

{| class="wikitable" width="568" border="1" cellspacing="1" cellpadding="7"
| width="139" |
| width="122" | 维拉帕米
| width="104" | 硝苯地平
| width="127" |
地尔硫卓
|-
| width="139" | 口服吸收率（%）
| width="122" | &gt;90
| width="104" | &gt;90
| width="127" | &gt;90
|-
| width="139" | 生物利用度（%）
| width="122" | 10～20
| width="104" | 60～70
| width="127" | 20
|-
| width="139" | 起效时间（分）
| width="122" | iv 1
| width="104" | 舌下3
| width="127" | 舌下3
|-
| width="139" | 口服（分）
| width="122" | &lt;30
| width="104" | &lt;20
| width="127" | &lt;30
|-
| width="139" | 达峰效时间（分）
| width="122" | iv 5
| width="104" | 舌下20
| width="127" | —
|-
| width="139" | 口服（小时）
| width="122" | 3～5
| width="104" | 1～2
| width="127" | 0.5
|-
| width="139" | 治疗[[血药浓度]]（ng/ml）
| width="122" | 30～300
| width="104" | 25～100
| width="127" | 50～200
|-
| width="139" | 蛋白结合率（%）
| width="122" | 90
| width="104" | 90
| width="127" | 85
|-
| width="139" | 消除t<sub>1/2</sub>（小时）
| width="122" | 8
| width="104" | 5
| width="127" | 5
|-
| width="139" | 代谢部位及产物
| width="122" | 肝.有活性[[代谢物]]
| width="104" | 肝.无效代谢物
| width="127" | 肝.有活性代谢物
|-
| width="139" | 首关消除效应（%）
| width="122" | 85
| width="104" | 20～30
| width="127" | 90
|-
| width="139" | 分布溶积（L/kg）
| width="122" | 6.1
| width="104" | 1.3
| width="127" | 5.3
|-
| width="139" | [[排泄]]（%）[[消化道]]
| width="122" | 15
| width="104" | 10
| width="127" | 60
|-
| width="139" | 肾
| width="122" | 70
| width="104" | 90
| width="127" | 30
|}

</center></div>

''' 四．临床应用'''

钙拮抗药的临床应用主要是防治心血管系统疾病，近年也试用于其他系统疾病。

1．心绞痛 钙拮抗药对各型心绞痛都有不同程度的疗效。

（1）[[变异型心绞痛]]：常在休息时如夜间或早晨发作，由[[冠状动脉痉挛]]所引起。钙拮抗药是治疗的首选药物，三种主要药物都能收到良好效果，三者疗效基本相等。

（2）稳定型（劳累型）心绞痛：常见于冠状动脉粥样硬化患者，休息时并无症状，此时心血液供求关系是平衡的。劳累时[[心作功]]增加，血液供不应求，导致心绞痛发作。钙拮抗药通过舒张冠脉，减慢心率，降低血压及心收缩性而发挥治疗效果。维拉帕米的负性肌力、频率作用较显，地尔硫卓降低血压、减慢心率较强，二药都可应用。硝苯地平降低后负荷较明显，其反射性加快心率的作用可能诱发心绞痛，幸长期给药时未见此[[不良反应]]。

（3）不稳定型心绞痛：较为严重，昼夜都可发作，由动脉粥样硬化斑块形成或破裂及冠脉张力增高所引起。维拉帕米和地尔硫卓疗效较好，硝苯地平宜与β-受体阻断药合用。

2．[[心律失常]] 钙拮抗药治疗室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良好效果。

三类钙拮抗药减慢心率的作用程度有差异。维拉帕米和地尔硫卓减慢心率作用较明显。硝苯地平较差，甚至反射性加速心率，因此它不用于治疗心律失常。

对阵发性室上性心动过速，[[静脉注射]]维拉帕米或地尔硫卓可迅速中止发作，口服则可预防发作。二药对房室结的减慢传导和延长不应期的作用可以取消折返激动，使由折返所引起的阵发性室上性心动过速有90%以上转复为窦性节律，合用β-受体阻断药还可维持此效。

[[房颤]]时静脉注射二药能抑制房室传导而减少冲动下达[[心室]]，控制心室频率；并使少数新发病者转复为窦性节律。地尔硫卓合用[[地高辛]]控制房颤时的心室频率效果最好。

3．[[高血压]] 高血压时血管平滑肌细胞的Ca<sup>2+</sup>内流有所增加，因此钙拮抗药治疗有效。三类钙拮抗药都可应用。

硝苯地平控制严重高血压效果较好，用药中并不伴发显著的反射性[[心动过速]]，也不引起[[体位性低血压]]。长期应用后，全身[[外周阻力]]下降30%～40%，[[肺循环]]阻力也下降。后一作用特别适合于并发心性哮喘的[[高血压危象]]患者。

维拉帕米和地尔硫卓治疗轻、中度高血压有效，可以单用，也可与其他[[抗高血压药]]合用。单用时可使40%～45%[[原发性高血压]]患者的血压得到控制，对老年人疗效较好。二药常能增加心、脑、[[肾血流量]]，改善其功能，也适于治疗并发外周动脉阻塞性疾病的高血压。静脉注射可治疗高血压危象。

4．[[肥厚性心肌病]] 肥厚性心肌病时，心肌细胞内Ca<sup>2+</sup>量超负荷，因此钙拮抗药治疗有效。它能改进舒张功能。维拉帕米疗效较好，还能减轻[[左心室]]流出道狭窄。

'''表21-4 钙拮抗药的治疗应用比较表'''

<div><center>

{| class="wikitable" width="568" border="1" cellspacing="1" cellpadding="7"
| width="33%" align="center" | 疾   病
| width="23%" align="center" | 维拉帕米
| width="23%" align="center" | 硝苯地平
| width="21%" align="center" | 地尔硫卓
|-
| width="33%" | 心绞痛
| width="23%" | 　
| width="23%" | 　
| width="21%" | 　
|-
| width="33%" | 稳定型
| width="23%" | +++
| width="23%" | +++
| width="21%" | +++
|-
| width="33%" | [[变异]]型
| width="23%" | +++
| width="23%" | +++
| width="21%" | +++
|-
| width="33%" | 不稳定型
| width="23%" | +++
| width="23%" | +++
| width="21%" | +++
|-
| width="33%" | 心律失常
| width="23%" | 　
| width="23%" | 　
| width="21%" | 　
|-
| width="33%" | 阵发性室上性心动过速
| width="23%" | +++
| width="23%" | -
| width="21%" | ++
|-
| width="33%" | [[心房]]颤动、扑动
| width="23%" | ++
| width="23%" | -
| width="21%" | ++
|-
| width="33%" | 高血压
| width="23%" | ++
| width="23%" | +++
| width="21%" | +
|-
| width="33%" | 肥厚性心肌病
| width="23%" | +
| width="23%" | -
| width="21%" | -
|-
| width="33%" | [[雷诺病]]
| width="23%" | ++
| width="23%" | ++
| width="21%" | +
|-
| width="33%" | [[脑血管痉挛]]（[[出血]]后）
| width="23%" | -
| width="23%" | +
| width="21%" | -
|}

</center></div>

注：+++很常用，++常用，+可用，-不用。

5. 脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等钙拮抗药能较显著舒张脑血管，增加脑血流量。治疗[[短暂性脑缺血发作]]、[[脑血栓形成]]及[[脑栓塞]]等有效。治疗或预防[[蛛网膜下腔出血]]所致的脑血管痉挛有效，可减少[[神经]][[后遗症]]及[[病死率]]。

维拉帕米、氟桂嗪等还能有效地预防[[偏头痛]]，长期用药三个月以上也可用作治疗，能减轻[[症状]]，减少发作频率及发作时间。

6. 其他 雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被钙拮抗药所解除，常用尼莫地平、硝苯地平。另外，[[支气管哮喘]]，[[食管]]贲门失弛缓症，急性胃[[肠痉挛]]性[[腹痛]]，[[早产]]，[[痛经]]等用钙拮抗药治疗也有效。
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