生物化学与分子生物学/脂肪酸的氧化分解

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脂肪酸在有充足氧供给的情况下，可氧化分解为CO2和H2O，释放大量能量，因此脂肪酸是机体主要能量来源之一。肝和[[肌肉]]是进行脂肪酸氧化最活跃的组织，其最主要的氧化形式是β-氧化。

=== (一)脂肪酸的β-氧化过程===

此过程可分为[[活化]]，转移，β-氧化共三个阶段。

1.脂肪酸的活化

和[[葡萄糖]]一样，脂肪酸参加[[代谢]]前也先要活化。其活化形式是硫酯：脂肪酰CoA，[[催化]]脂肪酸活化的酶是[[脂酰]]CoA[[合成酶]](acyl CoA synthetase)。

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活化后生成的脂酰CoA极性增强，易溶于水；[[分子]]中有[[高能键]]、性质活泼；是酶的特异[[底物]]，与酶的亲和力大，因此更容易参加反应。

脂酰CoA合成酶又称[[硫激酶]]，分布在[[胞浆]]中、[[线粒体]]膜和[[内质网]]膜上。胞浆中的硫激酶催化

中短链脂肪酸活化；内质网膜上的酶活化长链脂[[肪酸]]，生成脂酰CoA，然后进入内质网用于[[甘油三酯]]合成；而线粒体膜上的酶活化的长链脂酰CoA，进入线粒体进入β-氧化。

2.脂酰CoA进入线粒体：催化脂肪酸β-氧化的酶系在线粒体[[基质]]中，但长链脂酰CoA不能自由通过线粒体内膜，要进入线粒体基质就需要载体转运，这一载体就是[[肉毒碱]](carnitine)，即3-羟－4-三甲[[氨基丁酸]]。

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长链脂肪酰CoA和肉毒碱反应，生成[[辅酶A]]和脂酰肉毒碱，脂肪[[酰基]]与肉毒碱的3[[羟基]]通过酯键相连接。

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催化此反应的酶为肉毒碱脂酰[[转移酶]](carnitineacyl transferase)。线粒体内膜的内外两侧均有此酶，系[[同工酶]]，分别称为肉毒碱脂酰转移酶I和肉毒碱脂酰转移酶Ⅱ。酶Ⅰ使胞浆的脂酰CoA转化为辅酶A和脂肪酰肉毒碱，后者进入线粒体内膜。位于线粒体内膜内侧的酶Ⅱ又使脂肪酰肉毒碱转化成肉毒碱和脂酰CoA，肉毒碱重新发挥其载体功能，脂酰CoA则进入线粒体基质，成为脂肪酸β-[[氧化酶]]系的底物(图5-10)。

{{图片|gra3js4c.jpg|肉毒碱参与脂酰辅酶A转入线粒体示意图}}

图5-10　肉毒碱参与脂酰辅酶A转入线粒体示意图

酶Ⅰ：位于线粒体内膜外侧的肉毒碱脂酰转移酶

酶Ⅱ：位于线粒体内膜内侧的肉毒碱脂酰转移酶

长链脂酰CoA进入线粒体的速度受到肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ和酶Ⅱ的调节，酶Ⅰ受[[丙二酰]]CoA抑制，酶Ⅱ受[[胰岛素]]抑制。丙二酰CoA是合成脂肪酸的原料，胰岛素通过诱导[[乙酰]]CoA[[羧化酶]]的合成使丙二酰CoA浓度增加，进而抑制酶Ⅰ。可以看出胰岛素对肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ和酶Ⅱ有间接或直接抑制作用。[[饥饿]]或禁食时胰岛素分泌减少，肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ和酶Ⅱ活性增高，转移的长链脂肪酸进入线粒体氧化供能。

3.β-氧化的反应过程：脂酰CoA在线粒体基质中进入β氧化要经过四步反应，即脱氢、加水、再脱氢和硫解，生成一分子乙酰CoA和一个少两个碳的新的脂酰CoA。

第一步脱氢(dehydrogenation)反应由脂酰CoA[[脱氢酶]]活化，辅基为FAD，脂酰CoA在α和β碳原子上各脱去一个氢原子生成具有反式双键的α、β-烯脂肪酰辅酶A。

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第二步加水（hydration)反应由[[烯酰]]CoA[[水合酶]]催化，生成具有L-[[构型]]的β-羟脂酰CoA。

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第三步脱氢反应是在β－羟脂肪酰CoA脱饴酶（[[辅酶]]为NAD+）催化下，β-羟脂肪酰CoA脱氢生成β酮脂酰CoA。

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第四步硫解（thiolysis)反应由β－酮[[硫解酶]]催化，β－酮酯酰CoA在α和β碳原子之间断链，加上一分子辅酶A生成乙酰CoA和一个少两个碳原子的脂酰CoA。

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上述四步反应与TCA循环中由[[琥珀酸]]经[[延胡索酸]]、[[苹果]]酸生成[[草酰乙酸]]的过程相似，只是β-氧化的第四步反应是硫解，而草酰乙酸的下一步反应是与乙酰CoA缩合生成[[柠檬酸]]。

长链脂酰CoA经上面一次循环，碳链减少两个碳原子，生成一分子乙酰CoA，多次重复上面的循环，就会逐步生成乙酰CoA。

从上述可以看出脂肪酸的β-氧化过程具有以下特点。首先要将脂肪酸活[[化生]]成脂酰CoA，这是一个耗能过程。中、短链脂肪酸不需载体可直拉进入线粒体，而长链脂酰CoA需要肉毒碱转运。β-氧化反应在线粒体内进行，因此没有线粒体的[[红细胞]]不能氧化脂肪酸供能。β-氧化过程中有FADH2和NADH+H+生成，这些氢要经[[呼吸链]]传递给氧生成水，需要氧参加，乙酰CoA的氧化也需要氧。因此，β-氧化是绝对需氧的过程。

脂肪酸β-氧化的整个过程可用下图(图5-11)表示：

{{图片|gra3ir6h.jpg|脂肪酸β氧化反应过程}}

图5-11　脂肪酸β氧化反应过程

=== (二)脂肪酸β-氧化的[[生理]]意义===

脂肪酸β-氧化是体内脂肪酸分解的主要途径，脂肪酸氧化可以供应机体所需要的大量能量，以十八个碳原子的[[饱和脂肪酸]][[硬脂酸]]为例，其β-氧化的总反应为：

CH3(CH2)15COSCoA+8NAD++*CoASH+8H2O——→9CH3COSCoA+8FADH2+8NADH+8H+

8分子FADH2提供8×2=16分子[[ATP]]，8分子NADH+H+提供8×3=24分子ATP，9分子乙酰CoA完全氧化提供9×12=108个分子ATP，因此一克分子硬脂酸完全氧化生成CO2和H2O，共提供148克分子ATP。硬脂酸的活化过程消耗2克分子ATP，所以一克分子硬脂酸完全氧化可净生成146克分子ATP。一克分子葡萄糖完全氧化可生成38分子ATP。三克分子葡萄糖所含碳原子数与一克分子硬脂酸相同，前者可提供114克分子ATP，后者可提供146克分子ATP。可见在碳原子数相同的情况下脂肪酸能提供更多的能量。脂肪酸氧化时释放出来的能量约有40%为机体利用合成高能[[化合物]]，其余60%以热的形式释出，热效率为40%，说明人体能很有效地利用脂肪酸氧化所提供的能量。

脂肪酸β-氧化也是脂肪酸的改造过程，人体所需要的脂肪酸链的长短不同，通过β-氧化可将长链脂肪酸改造成长度适宜的脂肪酸，供机体代谢所需。

脂肪酸β-氧化过程中生成的乙酰CoA是一种十分重要的中间化合物，乙酰CoA除能进入[[三羧酸循环]]氧化供能外，还是许多重要化合物合成的原料，如酮体、[[胆固醇]]和[[类固醇]]化合物。

=== (三)脂肪酸的特殊氧化形式===

1.[[丙酸]]的氧化：人体内和膳食中含极少量的奇数碳原子脂肪酸，经过β-氧化除生成乙酰CoA外还生成一分子丙酰CoA，某些[[氨基酸]]如[[异亮氨酸]]、[[蛋氨酸]]和[[苏氨酸]]的[[分解代谢]]过程中有丙酰CoA生成，[[胆汁酸]]生成过程中亦产生丙酰CoA。丙酰CoA经过羧化反应和分子内重排，可转变生成[[琥珀酰]]CoA，可进一步氧化分解，也可经草酰乙酸异生成糖，反应过程见下图。

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甲基丙二酰CoA[[变位酶]]的辅酶是5′－[[脱氧腺苷]]B12(5′dAB12)，[[维生素B12]]缺乏或5′－dAB12生成障碍均影响变位酶活性，使甲基丙二酰CoA堆积。结果，一方面甲基丙二酰CoA脱去辅酶A，生成[[甲基丙二酸]]引起血中甲基丙二酸含量增高(甲基丙二酸[[血症]])，并从尿中排出体外(24小时排出量大于4mg时称为[[甲基丙二酸尿症]])。另一方面又引起丙酰CoA浓度增高，可参与[[神经]][[髓鞘]][[脂类]]合成，生成异常脂肪酸(十五碳、[[十七碳]]和十九碳脂肪酸)，引起神经髓鞘脱落、神经变性(临床上称为[[亚急性]]合并变性症)。

2.ω-氧化：脂肪酸的ω-氧化是在肝[[微粒体]]中进行，由加[[单氧酶]]催化的。首先是脂肪酸的ω碳原子羟化生成ω-羧脂肪酸，再经ω醛脂肪酸生成α、ω-[[二羧酸]]，然后在α-端或ω-端活化，进入线粒体进入β-氧化，最后生成琥珀酰CoA。

3.α-氧化：脂肪酸在微粒体中由加单氧酶和[[脱羧酶]]催化生成α-羟脂肪酸或少一个碳原子的脂肪酸的过程称为脂肪酸的α-氧化。长链脂肪酸由加单氧酶催化、由[[抗坏血酸]]或[[四氢叶酸]]作供氢体在O2和Fe2+参与下生成α-羟脂肪酸，这是[[脑苷脂]]和[[硫脂]]的重要成分，α-羟脂肪酸继续氧化脱羧就生成奇数碳原子脂肪酸。α-氧化障碍者不能氧化[[植烷酸]](phytanic acid,3、7、11、15-四甲基[[十六烷酸]])。牛奶和动物脂肪中均有此成分，在人体内大量堆积便引起Refsum氏病。α-氧化主要在脑组织内发生，因而α-氧化障碍多引起[[神经症]]状。

4.[[不饱和脂肪酸]](unsaturated fatty acid)的氧化：人体内约有1/2以上的脂肪酸是不饱和脂肪酸，食物中也含有不饱和脂肪酸。这些不饱和脂肪酸的双键都是顺式的，它们活化后进入β-氧化时，生成3顺烯脂酰CoA，此时需要顺3反2[[异构酶]]催化使其生成2反烯脂酰CoA以便进一步反应。2反烯脂酰CoA加水后生成Dβ-羟脂酰CoA，需要β-羟脂酰CoA[[差向异构酶]]催化，使其由D构型转变成L构型，以便再进行脱氧反应(只有Lβ-羟脂酰CoA才能作为β-羟脂酰CoA脱氢酶的底物)。

不饱和脂肪酸完全氧化生成CO2和H2O时提供的ATP少于相同碳原子数的饱和脂肪酸。

=== (四)酮体的生成与利用===

酮体(acetonebodies)是脂肪酸在[[肝脏]]进行正常分解代谢所生成的特殊中间产物，包括有[[乙酰乙酸]](acetoacetic acid约占30%)，β-[[羟丁酸]](βhydroxybutyric acid约占70%)和极少量的[[丙酮]](acetone)。正常人[[血液]]中酮体含量极少(约为0.8?.0mg/dl,0.22mM)，这是人体利用脂肪氧化供能的正常现象。但在某些生理情况(饥饿、禁食)或[[病理]]情况下(如[[糖尿病]])，糖的来源或氧化供能障碍，脂动员增强，脂肪酸就成了人体的主要供能物质。若肝中合成酮体的量超过肝外组织利用酮体的能力，二者之间失去平衡，血中浓度就会过高，导致酮血症(acetonemia)和酮尿症(acetonuria)。乙酰乙酸和β-羟丁酸都是酸性物质，因此酮体在体内大量堆积还会引起[[酸中毒]]。

1.酮体的生成过程：

酮体是在[[肝细胞]]线粒体中生成的，其生成原料是脂肪酸β-氧化生成的乙酰CoA。首先是二分子乙酰CoA在硫解酶作用[[下脱]]去一分子辅酶A，生成[[乙酰乙酰]]CoA。

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在3-羟－3-甲基戊二酰CoA(hydroxy methyl glutarylCoA,HMGCoA)合成酶催化下，乙酰乙酰CoA再与一分子乙酰CoA反应，生成HMGCoA，并释放出一分子辅酶。这一步反应是[[酮体生成]]的[[限速步骤]]。

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HMG-CoA[[裂解酶]]催化HMG-CoA生成乙酰乙酸和乙酰CoA，后者可再用于酮体的合成。

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线粒体中的β－[[羟丁酸脱氢酶]]催化乙酰乙酸加氢还原（NADH+H+作供氢体），生成β-羟丁酸，此还原速度决定于线粒体中［NADH+H+］/［NAD+］的比值，少量乙栈酸可自行脱羧生成丙酮。

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上述酮体生成过程实际上是一个循环过程，又称为雷宁循环(lynen cycle)，两个分子乙酰CoA通过此循环生成一分子乙酰乙酸(见图5-12)。

{{图片|gra3jmgp.jpg|肝脏内酮体的生成}}

图5-12　肝脏内酮体的生成

酮体生成后迅速透过肝线粒体膜和[[细胞膜]]进入血液，转运至肝外组织利用。

2.酮体的利用过程

[[骨骼肌]]、[[心肌]]和[[肾脏]]中有琥珀酰CoA转硫酶(succinylCoa thiophorase)，在琥珀酰CoA存在时，此酶催化乙酰乙酸活化生成乙酰乙酰CoA。

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心肌、肾脏和脑中还有硫激酶，在有ATP和辅酶T存在时，此酶催化乙酰化酸活化成乙酰乙酰CoA。

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经上述两种酶催化生成的乙酰乙酰CoA在硫解酶作用下，分解成两分子乙酰CoA，乙酰CoA主要进入三羧酸循环氧化分解。

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丙酮除随尿排出外，有一部分直接从肺呼出，代谢上不占重要地位，肝外组织利用乙酰乙酸和β-羟丁酸的过程可用下图表示(图5-13)。

{{图片|gra3itwg.jpg|酮体利用过程}}

图5-13　酮体利用过程

肝细胞中没有琥珀酰CoA转硫酶和乙酰乙酸硫激酶，所以肝细胞不能利用酮体。

肝外组织利用酮体的量与[[动脉血]]中酮体浓度成正比，自中酮体浓度达70mg/dl时，肝外组织的利用能力达到[[饱和]]。肾酮阈亦为70mg/dl，血中酮体浓度超过此值，酮体经[[肾小球]]的滤过量超过[[肾小管]]的[[重吸收]]能力，出现酮尿症。脑组织利用酮体的能力与[[血糖]]水平有关，只有血糖水平降低时才利用酮体。

酮体的生成和利用过程可用下图表示(图5-14)。

{{图片|gra3jutr.jpg|酮体的生成和利用}}

图5-14　酮体的生成和利用

3.酮体生成的意义

(1)酮体易运输：长链脂肪酸穿过线粒体内膜需要载体肉毒碱转运，脂肪酸在血中转运需要与[[白蛋白]]结合生成脂酸白蛋白，而酮体通过线粒体内膜以及在血中转运并不需要载体。

(2)易利用：脂肪酸活化后进入β-氧化，每经4步反应才能生成一分子乙酰CoA，而乙酰乙酸活化后只需一步反应就可以生成两分子乙酰CoA，β-羟丁酸的利用只比乙酰[[乙酸]]多一步氧化反应。因此，可以把酮体看作是脂肪酸在肝脏加工生成的半成品。

(3)节省葡萄糖供脑和红[[细胞]]利用：肝外组织利用酮体会生成大量的乙酰CoA，大量乙酰CoA

抑制[[丙酮酸脱氢酶]]系活性，限制糖的利用。同时乙酰CoA还能激活丙酮酸羧化酶，促进糖异生。肝外组织利用酮体氧化供能，就减少了对葡萄糖的需求，以保证脑组织、红细胞对葡萄糖的需要。脑组织不能利用长链脂肪酸，但在饥饿时可利用酮体供能，饥饿5?周时酮体供能可多达70%。

(4)肌肉组织利用酮体，可以抑制肌肉[[蛋白质]]的分解，防止蛋白质过多消耗，其作用机理尚不清楚。

(5)酮体生成增多常见于饥饿、[[妊娠]]中毒症、糖尿病等情况下。低糖高脂饮食也可使酮体生成增多。
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