生物制品

'''生物制品'''(biological products)，用[[基因工程]]、[[细胞工程]]、发酵工程等[[生物学]]技术制成的[[免疫]]制剂或有[[生物]]活性的制剂。可用于疾病的预防、诊断和治疗。

[[生物制品]]不同于一般医用药品，它是通过刺激[[机体免疫系统]]，产生免疫物质（如[[抗体]]）才发挥其功效，在人体内出现[[体液免疫]]、[[细胞免疫]]或[[细胞介导免疫]]。通过基因工程技术改造的[[大肠杆菌]]可产生某种[[病毒]]的[[抗原]]，[[酵母菌]]可经过[[基因重组]]而产生[[乙型肝炎表面抗原]]，[[重组]]痘苗病毒也可产生乙型肝炎表面抗原。细胞工程[[杂交瘤]]技术问世，杂交瘤细胞可以分泌抗体，所以抗体不一定要免疫动物的[[血清]]等。这样就打破了生物制品的传统概念，而是[[菌苗]]不一定要用[[细菌]]，[[疫苗]]不一定要用病毒，血清的产品不一定要用[[血液]]。

中国生物制品事业基本可满足控制传染病流行的需要，但仍落后于某些发达国家。生物制品分人用生物制品和兽用生物制品，本条目只介绍人用生物制品。

==概述==

在10世纪时，中国发明了[[种痘]]术，用人痘[[接种]]法预防[[天花]]，这是人工自动免疫预防[[传染病]]的创始。种痘不仅减轻了病情，还减少了死亡。17世纪时，俄国人来中国学习种痘，随后传到土耳其、英国、日本、朝鲜、东南亚各国，后又传入美洲、非洲。1796年英国人E.詹纳发明接种[[牛痘苗]]方法预防天花，他用弱毒病毒([[牛痘]])给人接种，预防强毒病毒（天花）[[感染]]，使人不得天花。此法安全有效，很快推广到世界各地。牛痘苗可算作第一种安全有效的生物制品。[[微生物学]]和[[化学]]的发展促进了生物制品的研究与制作。19世纪中期，“免疫”概念已基本形成。1885年法国人L.巴斯德发明[[狂犬病疫苗]]，用人工方法减弱病毒的致病[[毒力]]，做成疫苗，被[[狂犬]][[咬伤]]的人及时[[注射]]疫苗后，可避免发生[[狂犬病]]。巴斯德用同样方法制成鸡霍乱[[活疫苗]]、[[炭疽活疫苗]]，将过去[[以毒攻毒]]的办法改为以弱制强。D.E.沙门、H.O.史密斯等人研究加热[[灭活疫苗]]，先后研制成功[[伤寒]]、[[霍乱]]等灭活疫苗。19世纪末日本人[[北里柴三郎]]和德国人E.(A.)贝林用化学法处理[[白喉]]和[[破伤风毒素]]，使其在处理后失去了致病力，接种动物后的血清中和相应的[[毒素]]，这种血清称为[[抗毒素]]，这种脱毒的毒素称为[[类毒素]]。R.科赫制成[[结核菌素]]，用来检查人体是否有[[结核菌感染]]。抗原—[[抗体反应]]概念的出现，有助于[[临床诊断]]。这些为微生物学和[[免疫学]]发展奠定了基础，继续发展出各种生物制品，在预防疾病方面越发显得重要，是控制和消灭传染病不可缺少的手段之一。

中国的生物制品事业始于20世纪初。1919年成立了中央[[防疫]]处，这是中国第一所生物制品研究所，规模很小，只有牛痘苗和狂犬病疫苗，几种死菌疫苗、类毒素和血清都是粗制品。中华人民共和国成立后，先后在北京、上海、武汉、成都、长春和兰州成立了生物制品研究所，建立了中央（现为中国）生物制品[[检定]]所，它执行国家对生物制品质量控制、监督，发放菌毒种和标准品。后来，在昆明设立[[中国医学科学院医学生物学研究所]]，生产研究[[脊髓灰质炎疫苗]]。生物制品现已有庞大的生产研究队伍，成为免疫学应用研究和[[计划免疫科]]学技术指导中心。[[汤飞凡]]1957年发现[[沙眼病]]原体，他对中国生物制品事业有很大贡献。

在控制和消灭传染病方面，接种预防生物制品效果显著，在公共卫生措施方面收益最佳，这不仅是一个国家或地区，而且是世界性的措施。[[世界卫生组织]]([[WHO]])1966年发表宣言，提出10年内全球消灭天花，1980年正式宣布天花在地球上被消灭。1978年 WHO又作出[[扩大免疫规划]](EPI)，目的是对全球儿童实施免疫。EPI是用四种疫苗预防六种疾病，即[[卡介苗]]预防[[结核病]]；[[麻疹活疫苗]]预防[[麻疹]]；脊髓灰质炎疫苗预防[[脊髓灰质炎]]；[[百白破]]三联预防[[百日咳]]、白喉和[[破伤风]]，有计划地从儿童开始，使世界儿童都得到免疫。1981年，中国响应WHO的号召，实行[[计划免疫]]，按要求用国产四种疫苗预防六种疾病。1988年以省为单位达到了85％的[[疫苗接种]]覆盖率。1990年以县为单位，儿童达到85％的接种覆盖率。诊断制剂品种的增多和方法的改进，促进了试验诊断水平的提高；现已应用到血清[[流行病学]]以及疾病的监测。中国生产血液制剂已有30多年的历史，品种在逐年增加。

随着微生物学、免疫学和[[分子]]生物及其他学科的发展，生物制品已改变了传统概念。对[[微生物]]结构、生长繁殖、传染[[基因]]等，也从分子水平去分析，现已能识别[[蛋白质]]中的[[抗原决定簇]]，并可分离提取，进而可人工合成[[多肽]]疫苗。对微生物的[[遗传]]基因已有了进一步认识，可以用人工方法进行基因重组，将所需抗原基因重组到无害而易于培养的微生物中，改造其遗传特征，在培养过程中产生所需的抗原，这就是所谓基因工程，由此可研制一些新的疫苗。70年代后期，杂交瘤技术兴起，用[[传代]]的瘤细胞与可以产生抗体的[[脾细胞]]杂交，可以得到一种既可传代又可分泌抗体的杂交瘤细胞，所产生的抗体称为[[单克隆抗体]]，这一技术属于细胞工程。这些单克隆抗体可广泛应用于[[诊断试剂]]，有的也可用于治疗。科学的突飞猛进，使生物制品不再单纯限于预防、治疗和诊断传染病，而扩展到非传染病领域，如[[心血管疾病]]、[[肿瘤]]等，甚至突破了免疫制品的范畴。中国生物制品界首先提出生物制品学的概念，而有的国家则称之为疫苗学。

==分类==

根据生物制品的用途可分为预防用生物制品、治疗用生物制品和诊断用生物制品三大类。

===预防用生物制品===

均用于传染病的预防。包括疫苗、类毒素和γ -[[球蛋白]]三类。

疫苗是由细菌或病毒加工制成的。过去中国生物制品界和卫生防疫界习惯将细菌制备的称作菌苗，病毒制备的称作疫苗，有的国家将二者都称作疫苗。类毒素也可称作疫苗。疫苗分灭活疫苗和活疫苗。①灭活疫苗。制备过程是先从病人分离得到致病的病原细菌或病毒，经过选择，将细菌放在人工[[培养基]]上培养，收获大量细菌，再用[[物理]]或化学法将其[[灭活]]（杀死），可除掉其[[致病性]]而保留其[[抗原性]]（[[免疫原]]理）；病毒只能在活体上培养，如动物、鸡胚或[[细胞培养]]中复制[[增殖]]，从这些[[培养物]]中收获病毒，灭活后制成疫苗。②活疫苗。指人工选育的减毒或自然无毒的细菌或病毒，具有[[免疫原性]]而不致病，经大量培养收获病毒或细菌制成。活疫苗用量小，只需接种一次，便可在体内增殖而达到免疫功效，而灭活疫苗用量大，并且需接种2～3次方能达到免疫功效。二者各有优缺点。现在，疫苗可通过基因重组技术来制备，主要用于尚不能用人工培养的细菌或病毒。

一些细菌在培养过程中产生的[[毒性]]物质称为[[外毒素]]，外毒素经化学法处理后，失去毒力作用，而保留抗原性，这种类似毒素而无毒力作用的称为类毒素，如[[破伤风类毒素]]。接种人体可产生相应抗体，保持不患相应疾病。

γ-球蛋白是血液成分之一，含有各种抗体。人在一生中不免要患一些疾病，病愈后血液中即存在相应抗体，[[胎盘]]血也是一样。有些传染病在没有特异疫苗时，可用γ－球蛋白作为预防制剂。现今给[[献血]]人员接种某些疫苗或类毒素，从而产生高效价抗体，用其制备的γ-球蛋白称特异γ-球蛋白，如破伤风、狂犬病、[[乙型肝炎]]特异γ-球蛋白。有人认为γ-球蛋白是“补品”而当作[[保健品]]用，这是不对的。

===治疗用生物制品===

包括各种血液制剂、免疫制剂如[[干扰素]]。按治疗作用机理可分为特异的（如抗毒素和γ-球蛋白）和非特异的（如干扰素和[[人白蛋白]]等）。临床医生将抗毒素及γ-球蛋白作常规治疗用药品，实际上也起预防作用。血液制剂在治疗用生物制品中占非常大的比例。中国生产和正在研制的血液制剂已有50余种。有些单克隆抗体已用于治疗。血液中某些含量少的组分整合到微生物基因中，可大量生产，如Ⅷ因子。主要的预防和治疗用生物制品见表。

===诊断用生物制品===

大都用于检测相应抗原、抗体或机体免疫状态，属于免疫学方法诊断。随着免疫学技术的发展，诊断用生物制品的种类不断增多，不仅用于传染病，也用于其他疾病。主要包括两类：①诊断血清，包括细菌类、病毒[[立克次氏体]]类、抗毒素类、肿瘤类、[[激素]]类、[[血型]]及 HLA、[[免疫球蛋白]]诊断血清、[[转铁蛋白]]、[[红细胞]][[溶血素]]、[[生化]]制剂等。②诊断抗原，包括细菌类、病毒立克次氏体类、[[毒素类]]、[[梅毒]]诊断抗原、[[鼠疫]][[噬菌体]]等。此外还有红细胞类、[[荧光抗体]]、[[酶联免疫]]的[[酶标记]]制剂、[[放射性]]核标记的放射免疫制剂、[[妊娠诊断]]制剂（激素类）、诊断用单克隆抗体。

==应用==

分预防、治疗和诊断三个方面。

===预防===

疫苗（包括类毒素）的发明是为了预防传染病。大多数[[烈性传染病]]已有疫苗，根据各种传染病的性质特点、[[传染源]]、传播方式，用于预防的疫苗有以下几种：

①消灭传染病的疫苗。有些人类传染病[[病原体]]没有[[中间寄主]]，有可能用疫苗[[高度免疫]]人群，使病原体不能在人群中传播并最终被消灭，如天花已被消灭。麻疹、脊髓灰质炎用疫苗高度免疫后，有可能被彻底消灭。

②保护群体的疫苗。如中国的[[乙型脑炎]]疫苗、[[乙型肝炎疫苗]]、[[流感]][[杆菌]][[多糖疫苗]]、[[流脑]]多糖疫苗、卡介苗等。例如，以昆虫为中间寄主的传染病，往往难以消灭其传染源，但当群体达到一定免疫水平，即[[易感人群]][[接种疫苗]]覆盖率达到85％以上时，就能控制其流行。尽管人群中有少数人没有接种疫苗，但由于群体具备足够的免疫能力，阻断了传染源，这些人也可受到保护。

③全球性而[[局部流行]]或地区性传染病用疫苗。对伤寒、霍乱、鼠疫、[[森林脑炎]]、[[黄热病]]、[[斑疹伤寒]]等疾病，在人群中疫苗免疫有针对性，如[[疫区]]人群、常发病地区易感部分人群进行普遍接种疫苗。

④保护个体的疫苗。有些疾病只侵袭某种类型的人，或某些人感染了某种疾病后，具有很大的危险性，如[[流行性感冒]]对老年体弱的人，[[水痘病毒]]对病房体弱儿童。这类疫苗有多价灭活[[流感疫苗]]、[[水痘疫苗]]、[[肺炎球菌]]多糖疫苗、[[链球菌]]疫苗等。

⑤控制[[先天性疾病]]的疫苗。如[[风疹]]活疫苗。[[风疹病毒]]对受感者本身没有多大危害，但若孕妇感染，可侵犯[[子宫]]内发育的[[胎儿]]，造成[[新生儿]]先天性[[畸形]]。

⑥有接触某些传染病危险的人用疫苗。如接触狂犬病后或去疫区应接种这种疫苗。中国无黄热病，但去非洲、南美洲的人员必须接种黄热病疫苗。疫苗类制剂都含有抗原，接种人体后，刺激体内[[免疫系统]][[细胞]]，产生体液免疫或细胞免疫，以防止相应病原体的感染，这种免疫称作自动免疫。γ－球蛋白（包括一些抗毒素）是起预防作用的抗体，给人注射后可不感染相应疾病，这种免疫称作[[被动免疫]]。由于体内的[[新陈代谢]]，所注入的抗体半衰期很短，1～2周即消失，但其优点在于生效快。各种疫苗的使用大多有一定对象，不同疫苗有不同的接种途径。[[接种方法]]有[[肌肉]]、皮下、皮内、皮上划痕；口服有[[糖丸]]、[[胶囊]]或液体；气雾法[[分气]][[溶胶]]法（如[[腮腺炎]]活疫苗）、喷鼻法（如流感疫苗）。一般来说，浓度较大的疫苗宜采用肌肉或深部[[皮下注射]]，如果注射皮下浅层，往往局部出现硬块或[[无菌]][[化脓]]。皮上划痕疫苗不可注射。[[皮内注射]][[疫苗用量]]少，但有的可能反应较强，有的[[免疫持久性]]差。[[口服疫苗]]方法简便，较为理想。常规用的只有[[脊髓灰质炎活疫苗]]和口服卡介苗，正在研制的有口服[[伤寒疫苗]]、口服[[痢疾]]和霍乱疫苗等。

===治疗===

用于治疗的生物制品包括各种血液制剂、抗毒素和其他免疫制剂。按其作用机理可分为[[特异性免疫]]治疗和非特异性治疗。前者如各种抗毒素和特异的[[丙种球蛋白]]；后者如干扰素、[[转移因子]]、[[白蛋白]]等。血液制剂是指健康人或胎盘血液经分离提纯后制成的多种有效的血液成分，每种成分都有其独特生理性能。对病人来说，除大量[[失血]]者外，绝大多数人只需要某一种或几种成分，如[[甲型血友病]]人只缺Ⅷ因子，补充Ⅷ因子即可满足需要，这样既节省血液，又可提高疗效。[[血浆]]可代替全血功能，白蛋白可代替血浆。γ-球蛋白除用于防治某些传染病外，还可用于治疗γ-球蛋白缺乏症。干扰素有[[广谱]]抗病毒、抗肿瘤生长、调节机体的[[免疫反应]]等多种物质活性，是免疫反应介质之一。转移因子是细胞免疫中的重要介质，能激活细胞免疫反应，凡细胞免疫低下引起的疾病均可采用。转移因子还可抗感染（增强细胞免疫功能），可用于治疗[[恶性肿瘤]]和[[自身免疫病]]。

===诊断===

用于诊断的生物制品可分以下几类：①体内试验诊断制剂类。常用的有布鲁斯氏菌素、结核菌素和[[锡克试验毒素]]（白喉）三种，皮内注射0.1ml，观察反应，判断是否患过相应疾病或[[免疫接种]]成功否。②一般传染病的诊断制剂类。包括各种诊断菌液、病毒液和诊断血清。③诊断肿瘤用制剂。如[[甲胎蛋白]]血清、[[癌胚抗原]]诊断试剂盒等。④测定免疫水平的诊断制剂。测定人体内所含的五种免疫球蛋白([[IgG]]、[[IgA]]、[[IgM]]、[[IgD]]、[[IgE]])，以Ig单价诊断血清与患者血清作定量测定，用于[[疾病诊断]]、治疗以及机体免疫功能的测定，亦是临床诊断某些疾病的重要指标。⑤激素用诊断制剂。如妊娠诊断制剂。

==不良反应==

使用生物制品后可能会发生不良反应，这与制品的菌种毒种、型别、抗原浓度、所用培养基、灭活或减毒过程、[[佐剂]]、保护剂、受者个体差异、年龄、性别、[[接种史]]、传染病史、被动获得抗体等因素有关。接种疫苗和类毒素常见的反应，如[[细菌内毒素]]引起的[[毒性反应]]，所有细菌制剂都可引起[[发烧]]和局部的肿、痛、热的[[炎症反应]]，一般在接种后48小时内发生。精制类毒素和病毒类疫苗，一般反应比较轻微。活疫苗类接种后实际上产生一次轻度感染过程，在活菌或病毒增殖到引起发烧或其他反应之前，常有几天或长一些的[[潜伏期]]，这些感染反应常伴有[[低热]]，有的有[[皮疹]]、[[淋巴结肿大]]等。细菌多糖疫苗是提取有效抗原成分，去掉[[内毒素]]，其反应也较轻微。[[马血清]]制备的抗毒素引起的主要不良反应是[[血清病]]。现今制品通过精制提纯，反应减少，人血液制剂克服了[[异性蛋白反应]]。这些制品的反应，有时伴有[[发热]]、[[荨麻疹]]、[[哮喘]]，少数偶而出现一过性[[血压]]降低，[[过敏性休克]]和[[血管性水肿]]罕见，干扰素等治疗免疫制剂，反应情况类似疫苗类，反应轻微。
==参看==
*[[国家基本药物目录2009/生物制品]]