小儿慢性肉芽肿病

小儿慢性肉芽肿(pediatric chronic granulomatous disease )是致死性遗传性[[白细胞]]功能缺陷。临床主要特征为，由于某种原因[[吞噬细胞]]NADPH[[氧化酶]]缺乏，导致[[宿主]]吞噬细胞系统产生的活性氧、H2O2产生减少，[[杀菌]]功能缺陷。患者对各种[[过氧化氢酶]]阳性菌属，如[[葡萄球菌]]、沙雷菌、曲酶属等高度敏感，反复发生慢性细菌[[感染]]，感染局部形成慢性肉芽肿，以[[皮肤]]、肺及[[淋巴结]]广泛[[肉芽肿]]性损害为特点。
==小儿慢性肉芽肿病的病因==
【发病原因】<br /> 正常人[[吞噬细胞]]具有不依赖氧[[杀菌]]和依赖氧杀菌两套杀菌系统，一般情况下，依赖氧杀菌系统更为重要。吞噬细胞NADPH[[氧化酶]]由两个[[细胞色素]]b膜[[亚单位]](h亚单位，22kDa及β亚单位，91kDa)和两种[[胞浆]]可溶性[[协同因子]](67kDa，47kDa)构成。91kDa亚单位由[[性染色体]]CGD[[基因]]编码。80%～90%的细胞色素b贮存在[[中性粒细胞]]特异颗粒中。<br /> CGD患者的吞噬细胞NADPH氧化酶活性显著降低，甚至缺乏。[[分子]][[生物学]]研究发现，NADPH氧化酶缺乏者在不同的病例该酶的分子缺陷有差别，且与本病的[[遗传]]方式有关。NADPH氧化酶是吞噬细胞在吞噬过程中触发“[[呼吸]]爆发”的重要酶。NADPH氧化酶活性降低或缺乏，“呼吸爆发”受损，不能产生足量的活性氧、[[过氧化氢]]，致吞噬细胞依赖氧杀菌功能降低，吞噬细胞吞噬[[微生物]]后不能有效地杀灭微生物，导致患者对[[细菌]]、[[真菌]][[易感性]]增高，发生反复慢性[[感染]]。<br />　　【发病机制】<br /> 正常[[粒细胞]]对细菌吞噬，脱颗粒产生过氧化氢，并在吞噬细菌后释放新生态氧，使碘、氯化合物氧化为游离的碘和氯，形成完整的过氧化氢-[[过氧化物酶]]-碘离子杀菌系统。<br /> 本病由于缺乏[[葡萄糖]]氧化酶，不能产生过氧化氢，也不能形成完整的过氧化氢-过氧化物酶-碘离子杀菌系统，以致对不能产生过氧化氢的细菌如[[金黄色葡萄球菌]]、[[白色念珠菌]]、克雷白杆菌、E组[[大肠]]埃希杆菌、黏质沙雷菌等的杀菌功能，但对能产生过氧化氢的[[链球菌]]、[[肺炎球菌]]仍有杀灭作用。总之，是有粒细胞内[[过氧化物]]杀菌力缺乏而造成的[[疾病]]。<br /> 隐性遗传的[[慢性肉芽肿病]]的各亚型均是由于编码细胞色素b的qp91-phox亚单位[[基因突变]]引起，该基因被命名为CYBB(MIM306400)，含有13个[[外显子]]，位于X染色体xp211.1，约占30kb。。大多数性联CGD是由于CyBB[[编码区]]和[[剪接]]区[[突变]]引起，而不是由基因调空区发生缺失引起，大多数突变影响mRNA和(或)该[[蛋白]]的稳定性。qp91-phox基因突变的多样性与性联CGD的临床[[异质]]性相平行。根据多中心国际数据库对261例性联CGD患儿的分析结果，该基因突变存在明显的异质性，多有家族特异性。基因缺失、错入突变和无意义突变发生率接近，分别占全部突变的20%;剪切为[[点突变]](16%)和插入(10%)，则占剩余突变的大部分。目前还发现存在两种调节突变，CyBB基因突变的分布无明显的[[突变热点]]，似乎有一定的随机性。利用[[四唑]]氮蓝试验(NBT)和[[流式细胞仪]]进行分析发现的5%病人，中性粒细胞呼吸爆发活性正常;95%粒细胞缺乏呼吸爆发活性，细胞色素b的总量约为正常的5%，推测可能只有少量[[细胞克隆]]有细胞色素b水平正常，呼吸爆发活性完全。调空区突变将不利于细胞色素b的表达。
==小儿慢性肉芽肿病的症状==
【临床[[症状]]】<br /> 　1.[[感染]]：发病多在2岁以内，少数可晚至10岁以后。通常在生后数月出现[[临床表现]]。大多数CGD患儿在出生后第1年内至少会发生一次严重的感染。最初是耳和鼻周围[[皮肤]][[湿疹]]样改变，逐渐进展为[[化脓性皮炎]]，形成[[瘢痕]]伴[[局部淋巴结肿大]]。感染反复发作，形成[[肉芽肿]]，其特征为[[吞噬细胞]]内存在棕黄色颗粒和泡沫形成。[[脓肿]]形成是CGD的重要表现，可发生在机体的任何部位，尤其常见于[[肝脏]]、[[脾脏]]、肺及[[骨骼]]。[[肺部感染]](包括反复发生的[[肺炎]]，[[肺门]]淋巴结病，[[脓胸]]，以及[[肺脓肿]])（曲霉性肺炎相当普遍，曲霉导致的[[脑脓肿]]往往是致命的）最为常见，其他有[[消化道感染]](溃疡性[[口腔炎]]，[[齿龈炎]]，[[肠炎]]和[[结肠炎]]，甚至伴有[[肛瘘]])、[[慢性鼻炎]]和[[结膜炎]]也常发生。引起CGD患儿发生感染的[[病原体]]为[[过氧化氢酶]]阳性[[细菌]]，最常见为[[金黄色葡萄球菌]]、[[沙门菌]]属，[[大肠]]埃希杆菌，[[假单胞菌]]属和曲菌。此外，出色素[[杆菌属]]，[[分枝杆菌]]，[[放线菌]]属等不常见的细菌也是该病的[[致病菌]]。因此类致病菌能[[灭活]][[过氧化物]]，故持续存在于CGD患儿的[[中性粒细胞]]内，从而成为[[慢性炎症]]和肉芽肿形成的发源地。<br />　　2.其他：[[胃窦狭窄]]引起梗阻相当普遍。肉芽肿扩散还可引起[[食管]]，[[小肠]]和[[输尿管]]的阻塞。患儿身材矮小，成为一个重要的[[主诉]]。有报道并发系统性或盘形[[红斑狼疮]]，以及[[幼年型类风湿性关节炎]]者。<br /> 【[[临床诊断]]】<br /> 婴幼儿反复发生皮肤、脏器的[[化脓]]性感染，伴[[肝脾肿大]]者，应做[[四唑]]氮[[蓝实]]验，筛查[[白细胞]]功能，再结合相应的[[X线]]检查确诊。确诊CGD可能会延迟至青春期或成年后，甚至60岁才确诊。
==小儿慢性肉芽肿病的诊断==

===小儿慢性肉芽肿病的检查化验===
本病患者[[白细胞]]数常增高。[[氧化酶]]异常和[[粒细胞]]功能异常，一般用下列实验验证，以辅助诊断：<br /> 　　1.吞噬后氧化[[代谢]]的异常（[[四唑]]氮蓝的定性与含量实验）：正常[[中性粒细胞]]吞噬此染料后能使之还原形成黑色沉淀物，而患者的中性粒细胞无此功能。可疑[[携带者]]也可用[[化学]]方法提取四唑氮蓝进行光电比色做定量检查。<br /> 2.[[氧电极]]或华柏仪(Warburgs apparatus)：测定中性粒细胞吞噬后的耗氧量。正常人耗氧明显，本病患者不明显。测定患者中性粒细胞中[[细胞色素]]b的含量可作CGD分型的依据。有时还需测定中性粒细胞膜和[[胞浆]]颗粒游离[[细胞氧化]][[酶活性]]，一旦疑为胞浆颗粒缺陷可用已知的p47-phox或p67-phox缺陷的胞浆颗粒对游离[[细胞系]]统进行[[免疫印迹分析]]或补偿研究来确定哪种组分有缺陷。 <br />　 　3.中性粒细胞的[[杀菌]]缺陷：白细胞与[[金黄色葡萄球菌]]的孵育实验。正常白细胞培养1h后细胞内[[细菌]]仅剩10%，而患者则有80%细菌未被消灭。<br />　 　4.髓细胞cDNA或[[基因组]][[DNA]]进行[[分子遗传学]]分析：可协助诊断及分型，并可确定[[突变]]部位。可从[[胎儿]][[绒毛膜]]或[[羊水细胞]]提取DNA做[[产前诊断]]。<br /> 5.NBT实验和取[[胎盘]][[血分]]析。<br /> 6.[[X线]]：示90%的患者肺部有异常。肺慢性肉芽肿早期表现为肺的[[淋巴结肿大]]，[[肺门]]周围炎，[[肺野]]可见边缘清楚的圆形阴影，可发展为包裹性[[肺炎]]、[[肺脓肿]]。后期表现为斑片状阴影，有明显相互融合的趋势，但较少波及整个[[肺叶]]。
===小儿慢性肉芽肿病的鉴别诊断===
应与下述[[疾病]]鉴别：<br />　　1.G6-PD缺乏症：该病患者[[白细胞]]G6-PD活性降低，一般为正常的80%左右，容易发生[[溶血性贫血]]及反复[[感染]]，[[细菌]]、[[病毒感染]]如[[沙门氏菌感染]]、[[细菌性肺炎]]、[[病毒性肝炎]]和[[传染性单核细胞增多症]]等均可诱发G- 6-PD缺乏者发生[[溶血]]，一般于感染后几天之内突然发生溶血，溶血程度大多较轻，[[黄疸]]多不显著。 由于酶的缺乏，白细胞中测不到单磷酸[[己糖]]旁路的[[代谢]]活动。它不能为[[亚甲蓝]]纠正，以此和CGD区别。<br />　　2.白细胞[[谷胱甘肽]]过氧化酶缺乏症：家族中无[[杂合子]]患者，发病[[症状]]比CGD轻，注意鉴别。<br />　　3.家族脂色素[[组织细胞增生症]]：[[粒细胞]]缺陷与CGD相似，但此病特点是起病晚，仅女性发病，可与之鉴别。
==小儿慢性肉芽肿病的并发症==
常见于[[肝脏]]、[[脾脏]]、肺及[[骨骼]]发生[[脓肿]]，发生脑的曲霉脓肿。[[食管]]，[[小肠]]和[[输尿管]]可发生阻塞。常致身材矮小，并发[[红斑狼疮]]，[[幼年型类风湿性关节炎]]等。<br /> 反复并发各种严重[[感染]]，如下： <br /> 1.[[脓胸]]：[[急性化脓性胸膜炎]]简，因[[胸膜腔]]受[[化脓]]性[[病原体]]感染，产生脓性[[渗出液]][[积聚]]而成。起病急，多从邻近器官，如肺、食管或[[腹部]]的感染蔓延而来;或为[[败血症]]、[[脓毒血症]]累及胸膜腔。<br /> 2.[[肺脓肿]]：由于多种病因所引起的肺组织化脓性病变。早期为[[化脓性炎症]]，继而[[坏死]]形成脓肿。多发生于壮年，男多于女。可以根据相关的病原进行归类，如[[葡萄球菌]]性、[[厌氧菌]]性或曲霉菌性肺脓肿；或根据发病原因分为[[经气]]管感染型、[[血源]]性感染型和多发脓肿及[[肺癌]]等堵塞所致的感染型3种。自[[抗生素]]广泛应用以来，肺脓肿的发生率已大为减少。<br /> 3.[[肠炎]]和[[结肠炎]]：主要[[症状]]是[[腹泻]]，排出[[脓血便]]、粘液[[血便]]或血便，常伴[[里急后重]]。通常是有[[腹痛]]，腹泻，缓解的过程特点。<br /> 4.其他：[[肺炎]]，[[肛瘘]]等。
==小儿慢性肉芽肿病的预防和治疗方法==
【治疗】<br /> 1.药物治疗：<br />　　 A.[[抗生素]]治疗：重点在预防和治疗[[感染]]。CGD患者一旦发生感染需要进一步强有力的抗感染治疗，包括发现[[致病菌]]和[[药物敏感试验]]。应立即用[[广谱抗生素]]，以[[双氯西林]]([[双氯青霉素]])、[[头孢]]三代和[[利福平]]更有效。近来发现[[磺胺]]异噁唑能促进患儿[[吞噬细胞]]的[[杀菌]]能力，[[白细胞介素]]-α也可增强[[中性粒细胞]]杀菌力。 [[非格司亭]](粒系[[集落刺激因子]])可减少感染或缩短病程，终归不能长久应用。<br /> B、[[干扰素]]治疗：人[[重组干扰素]]-γ可增加NADPH[[氧化酶]]活性，明显降低感染发生频率和严重程度。用量为重组[[人干扰素]]-γ50U/m2，[[皮下注射]]，每周3次。<br /> 　　2.[[白细胞]]输入和[[输血]]治疗：输血可纠正持续重症感染导致的[[贫血]]。输注白细胞可用于控制危及生命的感染，有报道称输注白细胞与干扰素联合使用，成功治愈CGD患者并发多发性[[肝脓肿]]。　<br />　 　3.[[基因治疗]]和[[骨髓移植]]：患者的[[造血干细胞]][[转染]][[反转录病毒]]包装的野生靶[[基因]]，可在体外[[分化]]为成熟的中性粒细胞和[[单核细胞]]，其NADPH氧化酶活性得到纠正。[[干细胞]]成功[[移植]]后可提高患儿循环NBT阳性[[细胞]]，改善患儿的临床[[症状]]。<br /> 　　4.阻塞性病变的治疗：抗生素和口服[[激素]]治疗可缓解[[胃肠道]]阻塞和[[泌尿道阻塞]]症状，[[外科手术]]可用于治疗CGD患者的阻塞性病变，但术后[[并发症]]较为常见。[[柳氮磺吡啶]]([[水杨酸偶氮磺胺吡啶]])可用于治疗胃[[幽门]]阻塞。[[肾上腺皮质激素]]不宜使用，它可加重[[粒细胞]]功能缺陷。<br /> 　　【预后】<br /> 严重的[[细菌感染]]和真菌感染是CGD患者的主要问题。病程一般5～7年，女性预后好。近30年来，CGD患者的生活质量得到很大提高。
==小儿慢性肉芽肿病的护理==
CGD为一类[[遗传性疾病]]，应采取[[遗传病]]防治措施。<br /> 1.重视婚前体检：婚前体检在预防[[出生缺陷]]中起到积极的作用，作用大小取决于检查项目和内容，主要包括[[血清学检查]](如[[乙肝病毒]]、[[梅毒螺旋体]]、[[艾滋病病毒]])、[[生殖系统]]检查(如筛查[[宫颈炎]]症)、普通体检(如[[血压]]、[[心电图]])以及询问[[疾病]]家族史、个人既往病史等，做好遗传病咨询工作。<br /> 2.产前预防：孕妇尽可能避免[[危害因素]]，包括远离烟雾、[[酒精]]、药物、[[辐射]]、农药、噪音、[[挥发性]]有害气体、有毒有害重金属等。重视产检，需要进行系统的出生缺陷筛查，包括定期的[[超声]]检查、[[血清学]]筛查等，必要时还要进行[[染色体检查]]。一旦出现异常结果，需要明确是否要终止妊娠。<br /> 3.治疗原则：[[胎儿]]在宫内的安危、出生后是否存在[[后遗症]]、是否可治疗，预后如何等等，需采取切实可行的诊治措施。
==参看==
*[[儿科疾病]]
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