头孢呋辛酯

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本品为白色或类白色粉末；几乎无臭，味苦。本品在[[丙酮]]中易溶，在[[氯仿]]中溶解，在[[甲醇]]或[[乙醇]]中略溶，在[[乙醚]]中微溶，在水中不溶。吸收系数 取本品适量，精密称定，加甲醇溶解并制成每1ml中含15μg的溶液，照[[分光光度法]](附录ⅣA)，在271nm的波长处测定吸收度，吸收系数(E1% 1cm)为390～420。 ==类别== β-内酰胺类[[抗生素]]，[[头孢菌素类]]。{{百科小图片|bkni7.jpg|[[头孢呋辛酯]]}}[[化学]]名称：(6R，7R)-7-[2-呋喃基([[甲氧]]亚氨基)[[乙酰]]氨基]-3-氨基[[甲酰]]氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-[[羧酸]]，1-乙酰氧基乙酯。 化学结构式：（参见[[头孢呋辛酯胶囊]]） 分子式：C20H22N4O10S 分子量：510.48　　 ==药理毒理== 本品为[[头孢呋辛]]的乙酰乙酯。在体内水解后释出头孢呋辛而发挥其[[抗菌]]活性，本品之作用机制、抗菌谱和[[抗菌作用]]皆与头孢呋辛同。与其他口服[[头孢菌素]]相比，本品对革兰阳性[[球菌]]包括[[肺炎双球菌]]、A组（[[溶血性]]）[[链球菌]]和[[金葡菌]]作用并不弱，而对革兰[[阴性菌]]如[[淋球菌]]、[[流感]][[杆菌]]、卡他摩拉菌和[[大肠杆菌]]科等的作用则优于[[头孢克洛]]（cefaclor）。{{百科小图片|bk4g5.jpg|[[葡萄糖]]}}本品为第二代头孢菌素类抗生素。口服经胃肠道吸收后，在[[酯酶]]作用下迅速水解为头孢呋辛而发挥抗菌作用。对革兰阳性球菌的活性与第一代头孢菌素相似或略差，但对[[葡萄球菌]]和革兰阴性杆菌产生的β内酰胺酶显得相当稳定。除耐[[甲氧西林]]葡萄球菌、肠球菌属和李斯特菌属外，其他阳性球菌（包括厌氧球菌）对本品均敏感。本品对[[金黄色葡萄球菌]]的抗菌活性较[[头孢唑啉]]差，1～2mg/L的本品可分别抑制对[[青霉素]]敏感和[[耐药]]的全部金黄色葡萄球菌。 对流感嗜血杆菌有较强抗菌活性，[[大肠埃希菌]]、奇异[[变形杆菌]]等对本品敏感；[[吲哚]]阳性变形杆菌、[[枸橼酸]]菌属和不动[[杆菌属]]对本品的敏感性差，[[沙雷菌属]]多数耐药，[[铜绿]][[假单胞菌]]、弯曲杆菌属和脆弱拟杆菌对本品耐药。本品的作用机制是抑制[[细菌]][[细胞壁]]的合成。本品为[[薄膜衣片]]，除去包衣后显类白色。　　 ==药代动力学== 本品脂溶性强，口服吸收良好，吸收后迅速在肠粘膜和门脉循环中被非特异性酯酶水解为头孢呋辛，分布至全身[[细胞]]外液；[[血清蛋白]]结合率约为50%。餐后口服本品250mg和500mg后，血[[药峰浓度]](Cmax)于2.5{{百科小图片|bkni9.jpg|血清蛋白}}～3小时到达，分别为4.1mg/L和7.0mg/L。食物可促进本品吸收，[[空腹]]和餐后口服本品的[[绝对生物利用度]]分别为37%和52%。 饮用牛奶可使本品的药-时曲线下面积值（AUC值）增高，增高幅度在儿童组较成人组更为显著。本品的血[[消除半衰期]]（t1/2）为1.2～1.6小时，较头孢克洛、[[头孢氨苄]]和[[头孢拉定]]略长；[[新生儿]]和[[肾功能]]减退患者的t1/2延长；老年（平均年龄84岁）患者的[[血清]]t1/2可延长至约3.5小时。空腹和餐后口服本品500mg后，24小时尿中[[排泄]]量分别为给药量的32%和48%。[[血液透析]]可降低本品的[[血药浓度]]。　　 ==[[适应症]]== 本品适用于溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林株除外）及[[流感嗜血杆菌]]、大肠埃希菌、[[肺炎]]克雷伯菌、奇异变形杆菌等[[肠杆菌]]科细菌[[敏感菌]]株所致成人急性[[咽炎]]或[[扁桃体炎]]、[[急性中耳炎]]、[[上颌窦炎]]、[[慢性支气管炎急性发作]]、[[急性支气管炎]]、单纯性[[尿路感染]]、[[皮肤]][[软组织感染]]及无[[并发症]][[淋病]]奈瑟菌性[[尿道炎]]和[[宫颈炎]]。儿童咽炎或扁桃体炎、急性中耳炎及[[脓疱病]]等。　　 ==用法用量== 口服。成人一般一日g；下[[呼吸道感染]]患者：一日g；单纯性下尿路感染患者：一日g。均分2次服{{百科小图片|bk435.jpg|[[扁桃体]]}}用。单纯性淋球菌尿道炎单剂[[疗法]]剂量为1g。5～12岁小儿急性咽炎或[[急性扁桃体炎]]：按体重一日mg/kg，分2次服用，一日不超过0.5g；急性中耳炎、脓疱病：按体重一日mg/kg，分2次服用，一日不超过1g。　　 ==[[不良反应]]== 本品一般[[耐受性]]良好，常见的不良反应都是[[胃肠道]]反应如[[恶心]]、[[呕吐]]、[[腹泻]]及稀便等。偶有[[伪膜性肠炎]]。{{百科小图片|bk3hq.jpg|[[皮疹]]}}由于片剂咬碎后味苦，儿童不欢迎。不主张用于5岁以下儿童。 1、常见腹泻、恶心和呕吐等胃肠反应。 2、少见皮疹、[[药物热]]等[[过敏反应]]。 3、偶见[[假膜性肠炎]]、[[嗜酸粒细胞增多]]、血[[胆红素]]升高、[[血红蛋白]]降低、肾功能改变、Coombs试验阳性和一过性[[肝酶升高]]。　　 ==禁忌== （1）对本品及其他头孢菌素类过敏者、有[[青霉素过敏性休克]]或即刻反应史者及[[胃肠道吸收]]障碍者禁用。（2）5岁以下小儿禁用。　　 ===孕妇及[[哺乳期]]妇女用药=== （1）[[动物试验]]中未发现对[[胎儿]]的有害证据，但在人类研究中缺乏足够的资料，因此仅在有明确指征时，孕妇方可慎用本品。（2）本品可经乳汁排出，故哺乳期妇女应慎用或暂停哺乳。{{百科小图片|bknic.jpg|[[消化道]]}}　　 ===儿童用药=== 5岁以下小儿宜服用头孢呋辛酯[[混悬液]]。　　 ===老年患者用药=== 老年（平均年龄84岁）患者的血消除半衰期（t1/2）可延长至约3.5小时，因此应在医生指导下根据肾功能情况调整用药剂量或用药间期。　　 ==注意事项== 1、本品与青霉素类或头霉素类（cephamycins）有交叉过敏反应，因此对青霉素类、青霉素[[衍生物]]、[[青霉胺]]及头霉素类过敏者慎用。 2、肾功能减退及[[肝功能]]损害者慎用。{{百科小图片|bk4z9.jpg|[[肝细胞]]}}3、有胃肠道[[疾病]]史者，特别是[[溃疡性结肠炎]]、[[局限性肠炎]]或抗生素相关性[[结肠炎]]者慎用。 4、长期服用本品可致[[菌群失调]]，引发[[继发性感染]]。如发生轻度假膜性肠炎，停药即可，但对于中、重度假膜性[[肠炎]]患者，须对症处理并给予抗艰难梭菌的[[抗菌药物]]。 5、本品应于餐后服用，以增加吸收，提高血药浓度，并减少胃肠道反应。 6、本品应吞服，不可嚼碎。 7、对[[实验室检查]]指标的干扰：[[抗球蛋白]]（Coombs）试验可出现阳性；[[硫酸铜]][[尿糖]]试验可呈[[假阳性]]，但葡萄糖酶试验法不受影响；高铁氰化物[[血糖]]试验可呈[[假阴性]]，但葡萄糖酶试验法和[[抗坏血酸氧化酶]]试验法不受影响；血清[[丙氨酸氨基转移酶]]、[[门冬氨酸氨基转移酶]]、[[碱性磷酸酶]]和[[血尿素氮]]可升高；采用Jaffe反应进行血清和尿[[肌酐]]值测定时可有假性增高。5岁以下小儿禁用本品，宜服用头孢呋辛酯混悬液。 8、动物试验中未发现对胎儿的有害证据，但在人类研究中缺乏足够的资料，因此仅在有明确指征时，孕妇方可慎用本品。{{百科小图片|bknie.jpg|抗球蛋白}}9、本品可经乳汁排出，故哺乳期妇女应慎用或暂停哺乳。老年（平均年龄84岁）患者的血消除半衰期（t1/2(）可延长至约3.5小时，因此应在医生指导下根据肾功能情况调整用药剂量或用药间期。　　 ==[[药物相互作用]]== （1）[[呋塞米]]、[[依他尼酸]]、[[布美他尼]]等强[[利尿药]]，[[卡氮芥]]、[[链佐星]]等[[抗肿瘤药]]及[[氨基糖苷类抗生素]]等肾[[毒性]]{{百科小图片|bknlt.jpg|β细胞}}药物与本品合用有增加肾毒性的可能。（2）[[克拉维酸]]可增强本品对某些因产生β内酰胺酶而对本品耐药的革兰阴性杆菌的抗菌活性。（3）本品与[[丙磺舒]]合用可使本品的药-时曲线下面积值（AUC值）增加约50%。（4）本品与[[抗酸药]]合用可减少本品的吸收。　　 ==制剂/规格== (1)[[头孢呋辛酯片]] (2)头孢呋辛酯胶囊按C16H16N4O8S计算（1）0.125g（2）0.25g{{百科小图片|bknlw.jpg|[[血浆蛋白]]}}　　 ==头孢呋辛酯鉴别== 1、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品中A、B[[异构体]]峰的保留时间应与对照品中A、B异构体峰的保留时间一致。{{百科小图片|bknih.jpg|色谱图}}2、本品的红外光吸收图谱应与[[头孢]]呋酯对照品的图谱一致。　　 ==头孢呋辛酯检查== 结晶性 取本品，依法测定(附录Ⅸ D)，应无消光位和双折射现象。异构体 取本品适量，照含量测定项下的方法试验，B异构体峰的相对保留时间约为0.85，A异构体峰的相对保留时间为1.0。供试品色谱图中A异构体峰的面积与A、B异构体峰的面积和之比应为0.48～0.55。水分 取本品，照[[水分测定法]](附录Ⅷ M 第一法 A)测定，含水分不得过1.5％。有关物质 取本品适量，精密称定，加流动相制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相制成每1ml中约含6μg的溶液，作为对照溶液。{{百科小图片|bk3y3.jpg|血清}}照含量测定项下的方法试验，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰高约为记录仪满量程的10％，再取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2.5倍，供试品溶液如显杂质峰，量取各杂质峰面积的和，不得大干对照溶液主峰的面积。炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查(附录Ⅷ N)，遗留残渣不得过0.2％。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查(附录Ⅷ H 第二法)，含重金属不得过百万分。　　 ==含量测定== 照[[高效液相色谱法]](附录Ⅴ D)测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合[[硅胶]]为填充剂；以0.2mol/L[[磷酸]]二氢铵溶液-甲醇(62:38)为流动相；检测波长为278nm。取头孢呋辛酯对照品适量，精密称定，用流动相溶解(必要时可[[超声处理]])并制成每1ml中含0.2mg的溶液，取此溶液在60℃水浴中加热至少1{{百科小图片|bknij.jpg|头孢呋辛酯}}小时，即得相对保留时间约为1.2的头孢呋辛酯△<2>-异构体，取20μl注入液相色谱仪，头孢呋辛酯A、B异构体之间，头孢呋辛酯A异构体与头孢呋辛酯△<2>-异构体之间的分离度应符合规定。 理论板数按头孢呋辛酯A异构体峰计算，应不低于1500。测定法 取本品适量，精密称定(约相当于头孢呋辛50mg)，置100ml量瓶中，加甲醇振摇，使溶解，并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置20ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取头孢呋辛酯对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算。　　 ==头孢呋辛酯药品杂质分离== ===实验部分=== 仪器与[[试药]]日本岛津[[高效液相色谱仪]]CLASSLC10A，SPD10A紫外检测器，CR6A数据处理机。头孢呋辛酯原料(广州某药厂提供)，甲醇(色谱纯)，磷酸二氢胺(分析纯)。 色谱条件色谱柱，DickmaC18柱(5μm，150mm×46mm)；流动相A：0.2mol/L磷酸二氢胺溶液，流动相B：甲醇；流速，1.3mL/min，[[梯度洗脱]]；检测波长，278nm；进样量，20μL。　　 ===实验方法与结果=== 精密称取供试品75mg，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供[[试液]]；另精密吸取供试液5mL，置100mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，再吸取1mL置25mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，作为对照{{百科小图片|bknik.jpg|甲醇}}溶液；另取甲醇作为空白溶液，各取20μL，分别进样，梯度洗脱，0～5min，流动相B的比例从15%增至35%，维持10min；60min时，流动相B的比例增至48%，65min时，流动相B的比例增至70%，维持5min，75min时，流动相A的比例增至85%，维持10min。以外标法计算各杂质及总杂质的含量。　　 ===专家讨论=== 头孢呋辛酯的主要杂质是头孢呋辛酯Δ3异构体(热降解产生)，反头孢呋辛酯异构体(光解产生)，以及其他各种合成中带入的副产物和其他杂质。据报道，ICP已就新药研制中关于杂质的检查达成共识：凡含量大于0.1%的杂质原则上都在控制之列。很明显，头孢呋辛酯原料中，头孢呋辛酯Δ3异构体、反头孢呋辛酯异构体的含量均已大于0.1%，若采用CHP2000收载的限度方法，仅控制了总杂质的量，对单个杂质没有作出限度规定，似不甚合理。 BP2000对几个主要杂质的限度分别作出规定，但采用的是简单的归一化法，由于杂质含量与主成分含量相差较大，很难同时准确测量主成分峰面积和杂质峰面积，而参数的设置，对大峰和小峰面积测量准确度的影响，也会造成计算误差。有专家提出，采用自身对照法，既克服了简单归一化法的缺点，又解决了缺乏杂质对照品的问题。{{百科小图片|bknil.jpg|头孢呋辛酯}}取样品溶液分别于60℃水浴1h及254nm紫外照射24h，混合溶液，分别采用梯度洗脱法和恒定洗脱法进行分离，两法均可分离出头孢呋辛[[硫酸盐]](异构体B、A)、头孢呋辛酯Δ3异构体、反头孢呋辛酯(异构体B、A)等杂质。梯度洗脱法较恒定洗脱法具更佳[[峰形]]及分离度，可分离出更多的杂质，如二α头孢呋辛乙醚异构体等杂质. [[分类:药品]][[分类:化学药品]][[分类:药物原料]][[分类:抗生素]][[分类:头孢类抗生素]] ==参看== *[[头孢呋辛]] *[[注射用头孢呋肟钠]] *[[头孢呋辛酯颗粒]] *[[头孢呋辛酯干混悬剂]] *[[注射用头孢呋辛钠]] *[[头孢呋辛酯胶囊]] *[[头孢呋辛酯片]] *[[头孢呋辛酯分散片]] *[[头孢呋辛脂]] {{导航板-抗菌药物}} {{头孢菌素类药物}}

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