多克隆型冷球蛋白血症

从[[免疫化学]]方面将[[冷球蛋白]]分为3种类型：Ⅰ型为单克隆冷球蛋白型，含有两种或两种以上[[单克隆抗体]]，包括有[[IgA]]、[[IgG]]和[[IgM]];Ⅱ型为单克隆和多克隆的混合冷球蛋白型包括有IgM-IgG、IgA-IgG和IgG- IgG型等;Ⅲ型混合多克隆冷球蛋白型，包括IgA-IgG和IgM-IgG-IgA。[[原发性冷球蛋白血症]]主要包括Ⅱ、Ⅲ型冷球蛋白.
==多克隆型冷球蛋白血症的原因==
(一)发病原因

本病的病因和发病机制目前尚不十分清楚。近年来有人发现[[乙型肝炎病毒]][[感染]]者此病的[[发病率]]较高。但已肯定，它是一种[[自身免疫]]性[[风湿病]]，体内自身免疫反应所形成的混合型[[冷球蛋白]]对其发病起决定性作用。所谓的冷球蛋白是指在[[低温]]时可发生可逆性[[凝集]]的[[蛋白质复合物]]，其主要成分是[[免疫球蛋白]]，也包含少量[[纤维蛋白原]]、[[脂蛋白]]、[[胶原蛋白]]、[[补体]]及其他[[血清蛋白]]成分。从[[免疫化学]]方面将冷球蛋白分为3种类型：Ⅰ型为单克隆冷球蛋白型，含有两种或两种以上[[单克隆抗体]]，包括有[[IgA]]、[[IgG]]和[[IgM]];Ⅱ型为单克隆和多克隆的混合冷球蛋白型，包括有IgM-IgG、IgA-IgG和IgG- IgG型等;Ⅲ型混合多克隆冷球蛋白型，包括IgA-IgG和IgM-IgG-IgA。[[原发性冷球蛋白血症]]主要包括Ⅱ、Ⅲ型冷球蛋白，混合型冷球蛋白为冷凝集的[[类风湿因子]]([[RF]])，其中含有IgM，起[[抗体]]作用，能与多克隆IgG的Fc段[[抗原决定簇]]结合，形成[[免疫复合物]]并发生[[免疫]][[炎症反应]]。偶尔混合型冷球蛋白中的IgA起抗体作用，可与多克隆IgG的Fc段抗原决定簇反应。混合冷球蛋白中的IgG成分为多[[克隆]]抗体，不具有类风湿因子的[[生物]]功能，它的冷凝集性取决于所含的IgM，但引起冷凝集必须有IgG的参与，若IgG与[[特异性抗原]]形成[[复合物]]，则IgG特别易与IgM相互作用，从而表现IgG对混合型冷球蛋白冷凝集起[[抗原]]作用，但这种抗原作用必须在适当的抗原与IgG作用之后，使后者结构发生改变，才能显示出现。

(二)发病机制

冷球蛋白致病的作用机制尚不十分清楚。研究证明：冷球蛋白作为免疫复合物沉积于[[血管]]壁上，激活补体[[经典途径]]和[[旁路途径]]，使[[小血管]]产生[[免疫性血管炎]]，导致受累血管所在部位的组织[[缺血]]。同时，也由于血管内皮细胞功能失调和[[血液]]黏度增高、[[红细胞凝集]]、[[凝血]]及[[血小板]]功能异常等加重组织缺血，从而发生一系列临床[[症状]]。这一机制在[[继发性冷球蛋白血症]]如[[系统性红斑狼疮]]等[[疾病]]中可能也是如此。混合冷球蛋白的致病作用还取决于它的耐冷程度和结合补体的能力，在室温下可冷凝的冷球蛋白容易沉积而起致病作用，容易结合补体的混合冷球蛋白引起的免疫病理损伤作用也较强。

[[皮肤]]活检显示为[[白细胞]]破碎性[[血管炎]]，其[[病理]]改变为皮下[[毛细血管]]、[[小动脉]]、[[小静脉]]血管内皮细[[胞肿]]胀、炎性[[变性]]与[[坏死]]，周围有[[中性粒细胞]][[浸润]]，有时伴有类[[纤维蛋白]]沉积。在内脏的[[活组织检查]]也同样可见到与皮肤相似的血管炎性病变。

[[肾脏]]活检可有广泛性[[增生]]性[[肾小球肾炎]]，受累的[[肾小球]]基底膜增厚伴中性粒细胞浸润，也可见有[[局灶性肾炎]]和膜[[增殖]]型[[肾炎]]，但有时增生反应较轻，这些变化主要由于冷球蛋白参与形成的免疫复合物沉积于肾小球的[[血管内膜]]所致。在许多病例中发现毛细血管[[内皮]]增生和[[基底膜]]内嗜酸沉淀物，尤其是在[[急性肾功能衰竭]]的患者，可见有大片基底膜内嗜酸沉淀物以及完全性毛细血管腔闭塞，基底膜碎裂，类似于膜增殖型肾炎的改变。另有一些病例可出现伴随发生的局灶性[[纤维蛋白样坏死]]性[[肾动脉]]炎，[[肾小管]]和[[肾实质]]损伤较轻。部分病例可见有肾间质内[[浆细胞]]和[[淋巴细胞]]浸润，并伴有[[纤维化]]。少数病例的毛细血管[[内皮细胞]]内可见有[[包涵体]]结晶。

[[电子显微镜]]下可见血管内皮下沉积物中冷结晶包涵体及纤维素和管状结构。[[免疫病理学]]检查在[[栓子]]内和血管壁内可出现IgM、IgG和C3沉着。这些物质也沉着在基底膜上而呈颗粒状分布，从而证明了免疫在本病发病中所起的作用。
==多克隆型冷球蛋白血症的诊断==
病程早期多数患者仅表现为遇冷或接触冷水时出现[[手指]]或[[足趾]]雷诺现象，但这些病例中并非出现肢端苍白-[[发绀]]-紫红色这种典型的雷诺现象经过，而是更多的病例出现发绀为主要表现过程。随着病情的发展，遇冷时尚可出现[[肢体疼痛]]、麻木，也可有关节[[疼痛]]或[[肌肉]]疼痛，甚至出现[[紫癜]]或[[皮肤]]紫色花纹。

1.皮肤、[[黏膜损害]] 最常见为反复发作性可触及的非[[血小板减少性紫癜]]，无瘙痒，常分布于下肢，尤其是踝周围，也可在鼻、耳、[[口腔]]等其他暴露部位。紫癜呈间歇发作，成批出现，每次发作可持续数天到1周，多数病例可反复发作多年，消退后局部可留[[色素沉着]]。在踝等[[关节]]处的皮损有时可出现[[皮肤溃疡]]。

虽然遇冷、[[外伤]]、运动、长期站立或[[急性感染]]可以诱发皮肤损害，但其[[症状]]与环境温度无关，其症状在夏季较冬季为重者也属常见。尽管[[冷球蛋白血症]]仍在进行性发展，但紫癜偶可自行缓解，不少病例可反复出现[[寒冷性荨麻疹]]。这些[[皮肤黏膜]]的表现有时可为[[疾病]]活动的惟一症状。

2.关节 多关节疼痛是本病的另一种常见的早期表现，全身任何关节均可受累，但以手和[[踝关节]]最为常见。有时症状发作可伴有[[肌痛]]，甚至无关节症状的情况下也可出现轻度肌痛和[[乏力]]。关节肌肉的症状有时与整个病情不平行，可随着病情的发展而消失，这种[[关节病]]变常无明显的[[晨僵]]现象。

3.[[肾损害]] 半数以上的患者有[[肾脏受累]]的表现，其中部分患者有水肿、大量[[蛋白尿]]和[[高血压]]。大部分肾损害的患者表现为急、[[慢性肾小球肾炎]]，少数患者可出现[[急进性肾炎]]，甚至很快发展为[[尿毒症]]。[[肾脏损害]]有时是无症状性的，许多有肾脏损害的患者是通过常规化验或随访过程中发现有蛋白尿、[[血尿]]、[[脓尿]]及[[红细胞]]管型，[[尿蛋白]]主要为[[白蛋白]]，而尿液[[轻链]]和本-周[[蛋白]]不高。因此在对本病检查时应对[[肾脏]]及其功能做常规检查。

4.[[消化系统]] 有2/3的患者可出现[[肝脏]]不同程度的肿大，或伴有[[脾大]]，有更多的患者伴有[[肝功能异常]]。这些患者的大部通常是无症状的，严重的患者由于[[肝病]]甚至[[肝硬化]]而致[[门脉高压]]，或急进性[[肝功能衰竭]]。肝脏活组织常显示为不同程度的[[肝炎]]、[[血管炎]]、肝硬化和[[纤维化]]，有[[浆细胞]]和[[淋巴细胞]][[浸润]]。在这些患者中[[血清]][[乙肝病毒表面抗原]]和[[抗体]]的阳性率很高。[[胃肠道]]血管炎有不定位性[[腹痛]]，遇冷可诱致腹痛发作或加剧，有时患者可出现[[上消化道出血]]或[[便血]]，[[大便]]隐血试验阳性;[[肠系膜]]动脉供血不足时可引起[[腹泻]]或[[便秘]]。个别患者可发生非典型性[[消化性溃疡]]。

5.[[神经系统]] 约1/3的患者可出现[[中枢神经系统]]症状，Ⅲ型较Ⅰ、Ⅱ型的患者更常见，表现为[[脑病]]、[[脑神经麻痹]]、[[锥体束]]征、[[脊髓炎]]和[[锥体外系统]]表现。这些病变主要是由[[冷球蛋白]]在中枢神经系统[[血管]]壁的沉积，造成中枢的血管炎症，使该部位发生[[淤血]]、[[出血]]和[[炎性细胞浸润]]，同时可有神经[[脱髓鞘]]发生。一些患者也可有多发性非对称性[[周围神经病]]变，早期表现为[[感觉异常]]，也可出现[[运动障碍]]、[[肌萎缩]]、肌力减退和[[肌电图异常]]。

6.其他 本病也可累及[[心脏]]，表现为[[心肌炎]]、[[冠状动脉炎]]、一过性[[心包炎]]和[[心律失常]]等，但发生率较低，常常是无症状性的。肺部受累可表现为[[肺间质纤维化]]和轻度[[胸膜炎]]。个别病例可出现[[肾上腺皮质]]和[[胰腺]]受累的现象，往往是通过[[病理学]]检查而发现的。有时可出现全身浅淋巴结肿大或[[下肢]][[淋巴结肿大]]。

对遇冷时出现或加重的非血小板减少性紫癜、关节肌肉疼痛，伴有或不伴有[[肾炎]]的病例，应高度怀疑[[原发性冷球蛋白血症]]的可能，再通过测定体内冷球蛋白阳性时可确诊本病。但应依次排除如下疾病引起的[[继发性冷球蛋白血症]]，如[[多发性骨髓瘤]]、[[淋巴瘤]]、[[原发性巨球蛋白血症]]、[[亚急性细菌性心内膜炎]]、[[传染性单核细胞增多症]]、[[结节病]]、[[系统性红斑狼疮]]和[[类风湿关节炎]]等，最后通过[[免疫学]]检查确定冷球蛋白中存在的[[IgM]]、[[IgG]]、[[IgA]]及C3更有利于确定本病的免疫学类型。
==多克隆型冷球蛋白血症的鉴别诊断==
1.[[原发性]]寒性[[荨麻疹]] 本病为[[常染色体]]显性遗传性[[疾病]]，部分为获得性。患者体内既无冷寒血素，也无[[冷凝集素]]和[[冷球蛋白]]，遇冷时全身出现荨麻疹，可能是由于冷刺激使[[肥大细胞]]释放[[组织胺]]所致。此病在病情发作过程中不出现[[关节痛]]、[[肾炎]]及其他[[症状]]。

2.冷[[溶血素]][[综合征]] 该综合征是由体内存在的冷溶血素(其本质为[[IgG]][[抗体]])，于温度低于20℃ 时，在[[补体]]介导下，与[[红细胞]]结合并使其发生[[溶血]]所致。其临床特征为遇冷后出现[[畏寒]]、[[高热]]、[[头痛]]、[[腹痛]]、[[恶心]]、[[呕吐]]、[[支气管哮喘]]、[[高血压]]、[[心动过速]]、全身性寒性荨麻疹和酱油色[[血红蛋白尿]]伴有[[急性溶血性贫血]]。鉴定冷溶血素的Donath-Landsteiner试验阳性，通常[[滴度]]在1∶2～1∶64为阳性，Coomb试验阳性。一般无关节症状、肾炎及其他系统表现，体内冷球蛋白不高，[[类风湿因子]]及[[抗核抗体]]阴性，补体水平正常。

3.[[冷凝集素综合征]] 该综合征是体内存在过高的冷凝集素，在冷刺激时与红细胞结合而造成急性溶血综合征。经[[免疫学]]检查证实：冷凝集素属于κ[[轻链型]][[IgM]]抗体，具有冷球蛋白特性，通常与I[[抗原]]相互作用，在补体介导作用下可引起溶血。冷凝集素综合征分急性、[[亚急性]]和慢性3种类型，前两型系继发于某些[[病毒感染]]，如[[传染性单核细胞增多症]]、[[风疹]]、[[淋巴瘤]]等。而慢性型为特发性。三型的共同特征为遇冷后肢端、鼻、耳等处的浅表[[血管]]内红细胞自发性[[凝集]]而引起[[发绀]]，受累部位温度上升后发绀消失。[[血液]][[生化]]学检查可发现自身血液在低于20℃时自动凝固。37℃时Coomb试验阳性。在20～30℃时轻度酸化血液后可发生补体依赖性[[贫血]]。外周血有[[溶血性贫血]]，[[网织红细胞]]增多，[[白细胞]]可升高或减少，[[血小板减少]]，其他溶血试验也为阳性。少数病例[[蛋白]]电泳可在γ和β区出现[[副蛋白]]峰。

总之，冷溶血素综合征和冷凝集素综合征都是冷溶血性贫血，[[原发性冷球蛋白血症]]是一种[[免疫复合物]]性[[血管炎]]疾病，无溶血性贫血，较易鉴别。

病程早期多数患者仅表现为遇冷或接触冷水时出现[[手指]]或[[足趾]]雷诺现象，但这些病例中并非出现肢端苍白-发绀-紫红色这种典型的雷诺现象经过，而是更多的病例出现发绀为主要表现过程。随着病情的发展，遇冷时尚可出现[[肢体疼痛]]、麻木，也可有关节[[疼痛]]或[[肌肉]]疼痛，甚至出现[[紫癜]]或[[皮肤]]紫色花纹。

1.皮肤、[[黏膜损害]] 最常见为反复发作性可触及的非[[血小板减少性紫癜]]，无瘙痒，常分布于下肢，尤其是踝周围，也可在鼻、耳、[[口腔]]等其他暴露部位。紫癜呈间歇发作，成批出现，每次发作可持续数天到1周，多数病例可反复发作多年，消退后局部可留[[色素沉着]]。在踝等[[关节]]处的皮损有时可出现[[皮肤溃疡]]。

虽然遇冷、[[外伤]]、运动、长期站立或[[急性感染]]可以诱发皮肤损害，但其症状与环境温度无关，其症状在夏季较冬季为重者也属常见。尽管[[冷球蛋白血症]]仍在进行性发展，但紫癜偶可自行缓解，不少病例可反复出现[[寒冷性荨麻疹]]。这些[[皮肤黏膜]]的表现有时可为疾病活动的惟一症状。

2.关节 多关节疼痛是本病的另一种常见的早期表现，全身任何关节均可受累，但以手和[[踝关节]]最为常见。有时症状发作可伴有[[肌痛]]，甚至无关节症状的情况下也可出现轻度肌痛和[[乏力]]。[[关节肌]]肉的症状有时与整个病情不平行，可随着病情的发展而消失，这种[[关节病]]变常无明显的[[晨僵]]现象。

3.[[肾损害]] 半数以上的患者有[[肾脏受累]]的表现，其中部分患者有水肿、大量[[蛋白尿]]和高血压。大部分肾损害的患者表现为急、[[慢性肾小球肾炎]]，少数患者可出现[[急进性肾炎]]，甚至很快发展为[[尿毒症]]。[[肾脏损害]]有时是无症状性的，许多有肾脏损害的患者是通过常规化验或随访过程中发现有蛋白尿、[[血尿]]、[[脓尿]]及红细胞管型，[[尿蛋白]]主要为[[白蛋白]]，而尿液[[轻链]]和本-周蛋白不高。因此在对本病检查时应对[[肾脏]]及其功能做常规检查。

4.[[消化系统]] 有2/3的患者可出现[[肝脏]]不同程度的肿大，或伴有[[脾大]]，有更多的患者伴有[[肝功能异常]]。这些患者的大部通常是无症状的，严重的患者由于[[肝病]]甚至[[肝硬化]]而致[[门脉高压]]，或急进性[[肝功能衰竭]]。肝脏活组织常显示为不同程度的[[肝炎]]、血管炎、肝硬化和[[纤维化]]，有[[浆细胞]]和[[淋巴细胞]][[浸润]]。在这些患者中[[血清]][[乙肝病毒表面抗原]]和抗体的阳性率很高。[[胃肠道]]血管炎有不定位性腹痛，遇冷可诱致腹痛发作或加剧，有时患者可出现[[上消化道出血]]或[[便血]]，[[大便]]隐血试验阳性;[[肠系膜]]动脉供血不足时可引起[[腹泻]]或[[便秘]]。个别患者可发生非典型性[[消化性溃疡]]。

5.[[神经系统]] 约1/3的患者可出现[[中枢神经系统]]症状，Ⅲ型较Ⅰ、Ⅱ型的患者更常见，表现为[[脑病]]、[[脑神经麻痹]]、[[锥体束]]征、[[脊髓炎]]和[[锥体外系统]]表现。这些病变主要是由冷球蛋白在中枢神经系统血管壁的沉积，造成中枢的血管炎症，使该部位发生[[淤血]]、[[出血]]和[[炎性细胞浸润]]，同时可有神经[[脱髓鞘]]发生。一些患者也可有多发性非对称性[[周围神经病]]变，早期表现为[[感觉异常]]，也可出现[[运动障碍]]、[[肌萎缩]]、肌力减退和[[肌电图异常]]。

6.其他 本病也可累及[[心脏]]，表现为[[心肌炎]]、[[冠状动脉炎]]、一过性[[心包炎]]和[[心律失常]]等，但发生率较低，常常是无症状性的。肺部受累可表现为[[肺间质纤维化]]和轻度[[胸膜炎]]。个别病例可出现[[肾上腺皮质]]和[[胰腺]]受累的现象，往往是通过[[病理学]]检查而发现的。有时可出现全身浅淋巴结肿大或[[下肢]][[淋巴结肿大]]。

对遇冷时出现或加重的非血小板减少性紫癜、关节肌肉疼痛，伴有或不伴有肾炎的病例，应高度怀疑原发性冷球蛋白血症的可能，再通过测定体内冷球蛋白阳性时可确诊本病。但应依次排除如下疾病引起的[[继发性冷球蛋白血症]]，如[[多发性骨髓瘤]]、淋巴瘤、[[原发性巨球蛋白血症]]、[[亚急性细菌性心内膜炎]]、传染性单核细胞增多症、[[结节病]]、[[系统性红斑狼疮]]和[[类风湿关节炎]]等，最后通过免疫学检查确定冷球蛋白中存在的IgM、IgG、[[IgA]]及C3更有利于确定本病的免疫学类型。
==多克隆型冷球蛋白血症的治疗和预防方法==
避免寒冷刺激，注意保暖。对下肢有[[紫癜]]的患者应减少站立时间。早诊断，早治疗。
==参看==
*[[冷球蛋白血症肾损害]]
*[[冷球蛋白血症]]
*[[原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎]]
*[[其它症状]]
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[[分类:其它症状]]