史-约综合征

1922年，首先由Stevens和Johnson对[[史-约综合征]]即“[[Stevens-Johnson综合征]]”进行了详细地描述。该[[综合征]]是一种累及[[皮肤]]和[[黏膜]]的急性[[水疱]]病变。
==史-约综合征的病因==
(一)发病原因

[[Stevens-Johnson综合征]]的发生与多种因素有关，如全身用药、局部用药、[[感染]]、[[恶性肿瘤]]和[[胶原]][[血管]]性[[疾病]]等。

(二)发病机制

在Stevens-Johnson综合征中，引起[[免疫反应]]的诱导因素尚不明确。虽然药物在Stevens-Johnson综合征的发生中起着重要作用，但其临床特点和实验研究并不支持它是一种[[速发型超敏反应]]。感染因素在其发病机制中的作用也尚未确定。

Stevens-Johnson综合征的[[急性期]]，可出现OKT4 [[细胞]]的大量删除现象。[[毒性]][[表皮坏死]]溶解型Stevens-Johnson综合征[[皮肤]]的主要[[浸润]]细胞就是OKT4[[亚群]]。Langerhans细胞也可能起到[[抗原]]递呈细胞的作用或者是产生某些[[淋巴因子]]，而这些淋巴因子趋化T[[辅助细胞]]进入这些部位。毒性表皮坏死溶解型Stevens-Johnson综合征患者[[水疱]]内液体中的CD8[[淋巴细胞]]数量明显增加。这些淋巴细胞缺乏CD45RA而具有高水平CD29，这表明它们是[[致敏]]性[[细胞毒性]][[T细胞]]，可能是重要的调节细胞和[[效应细胞]]。IFN-γ1b可能具有促进[[多形性红斑]]形成的作用，针对[[抗原刺激]]而产生的IFN-γ可以促进细胞黏附[[分子]]的表达，而这些细胞黏附分子能够使杀伤性T细胞与[[表皮细胞]]相结合。

毒性表皮坏死溶解型Stevens-Johnson综合征患者的HLA-B12的阳性率明显增高。在[[磺胺类药物]]相关性毒性表皮坏死溶解患者，HIA-B12、HLA-DR7和HLA-A29的出现率显著上升。目前还难以确定毒性表皮坏死溶解是否与[[遗传因素]]有关系。
==史-约综合征的症状==
[[多形性红斑]]型[[Stevens-Johnson综合征]]的[[临床表现]]多种多样，但一名患者只有一种表现。局部病变的直径常&lt;3cm，所累及的[[皮肤]]区域不超过20%。该型病变发病突然，常出现在手脚的背侧和[[前臂]]、腿、脚掌、足底表面。其早期表现为[[环形红斑]]和[[丘疹]]，并能继发[[靶器官]]的损伤。某些损伤能够相互融合[[成囊]]泡或[[水疱]]，也可出现[[荨麻疹]]斑。这种病变的持续时间通常不会超过4周。全身性[[症状]]包括[[发热]]、[[咽痛]]、不适、[[关节痛]]和[[呕吐]]。水疱性病变可累及[[口咽]]部[[黏膜]]、[[结膜]]、[[生殖器]]黏膜、唇、[[内脏]]。多形性红斑型Stevens-Johnson综合征病变所累及的皮肤面积小于20%。

[[毒性]][[表皮坏死]]溶解型Stevens-Johnson综合征的前驱症状包括不适、发热、结膜和皮肤的烧灼感。出疹常呈[[麻疹]]样，而且可累及面部和肢端。病变在后期可以相互融合，从而导致大的水疱形成和皮肤剥脱。毒性表皮坏死溶解的特点是皮肤的受损面积超过20%。[[口腔黏膜]]、唇黏膜、生殖器黏膜和结膜也可受累。还可出现发热、[[白细胞增多]]、[[肾功能衰竭]]、[[肺栓塞]]、[[胃肠道出血]]、[[脓毒血症]]等现象。

1.眼部早期表现 Stevens-Johnson综合征时可发生非特异性[[结膜炎]]，但结膜炎常出现在[[皮肤受累]]之前，15%～75%的Stevens-Johnson综合征患者还会发生双侧卡他性、[[化脓]]性和[[假膜]]性结膜炎。另外可有严重的[[前葡萄膜炎]]。在该[[综合征]]的[[急性期]]可出现[[角膜溃疡]]，其持续时间一般为2～4周。Stevens-Johnson综合征仅累及[[单眼]]的病例较少见。

2.慢性眼病 由于[[炎症反应]]的存在，在慢性期常有结膜[[瘢痕]]形成。在[[球结膜]]和[[睑结膜]]发生粘连时，可出现[[眼眶]][[囊肿]]。结膜杯状[[细胞]]破坏所引起的泪道瘢痕化可能导致泪膜异常。如果患者没有泪道瘢痕化，那么可能出现[[畏光]]。这些患者的泪膜异常多由黏液层缺乏、[[角膜]]干燥所引起。[[睑内翻]]和[[倒睫]]能够引起角膜上皮缺损。[[角膜病变]]不是[[急性炎症]]的初期表现，而是杯状细胞[[功能障碍]]、倒睫和[[干眼症]]所引起的。

3.[[继发性]]眼部表现 少数的Stevens-Johnson综合征患者可出现与倒睫、睑内翻、角结膜炎和[[睑缘炎]]无关的继发性结膜炎症。这种结膜炎可持续8天～5周。
==史-约综合征的诊断==

===史-约综合征的检查化验===
1.可行HLA-B12、HLA-DR7、HLA-A29相关的[[实验室检查]]，以资与[[毒性]][[表皮坏死]]溶解型[[Stevens-Johnson综合征]]相鉴别。

2.眼部的[[组织病理学]]改变 [[多形性红斑]]型Stevens-Johnson综合征患者[[急性期]]眼部可出现非特异性的[[炎症反应]]。同时可发生广泛的[[小动脉]]和[[小静脉]][[坏死]]，伴有[[胶原]]的纤维素样[[变性]]。在[[疾病]]的慢性期，[[角膜]]、[[结膜]]和[[眼睑]]的[[瘢痕]]化比较明显。Stevens-Johnson综合征的结膜活检发现存在杯状[[细胞]]缺失的现象。在Stevens-Johnson综合征的急性期是以非特异性[[炎症]]细胞[[浸润]]为特征的，可累及结膜的[[上皮]]下层。在上皮下的[[微血管]]内发现存在[[循环免疫复合物]]。在Stevens-Johnson综合征时可有基底部[[上皮细胞]]的[[增殖]]，而且结膜细胞增殖的程度与疾病的严重程度有一定的关系。

3.[[皮肤]]的[[病理学]]改变 多形性红斑可发生[[表皮]]与[[基底膜]]分离的现象，也可有[[内皮]][[水肿]]、[[淋巴细胞]]-组织细胞的[[血管]]周围浸润出现。在药物关联性Stevens-Johnson综合征还可出现[[嗜酸性粒细胞]]的增加。毒性表皮坏死溶解型Stevens-Johnson综合征与多形性红斑型Stevens-Johnson综合征的病理学改变相似。[[真皮]]血管可出现明显的内皮水肿现象。最先出现的改变是真皮表皮接合部的空泡样改变，并可进一步发展成真皮表皮分离和表皮下水疱形成。真皮层的主要炎症细胞能够诱导辅助性[[T淋巴细胞]][[亚群]]。[[免疫球蛋白]]和[[补体]]的沉积并不显著。

无特殊辅助检查。
===史-约综合征的鉴别诊断===
1.急性眼-[[皮肤病]]变 [[葡萄球菌感染]][[烫伤]][[综合征]]容易与[[毒性]][[表皮坏死]]溶解型[[Stevens-Johnson综合征]]相混淆。由于这两种[[疾病]]的治疗及预后有明显区别，所以其鉴别诊断就非常重要。葡萄球菌感染烫伤综合征常发生在儿童。临床上这种患者的[[皮肤]][[压痛]]明显而全身毒性[[症状]]不明显。葡萄球菌感染烫伤综合征患者的[[表皮]]能够迅速再生，并恢复其屏障功能。未发现有[[黏膜]]损伤，且表皮的剥脱仅限于表层。该疾病的起因是由于[[葡萄球菌]]释放某种[[毒素]]，而这种毒素能够引起表皮的损害。对于葡萄球菌感染烫伤综合征，可以使用适当的[[抗生素]]来治疗。

毒性表皮坏死溶解Stevens-Johnson综合征还要与[[中毒性休克]]、[[川崎病]]、Leiner病和继发于其他疾病的[[红皮病]]相鉴别。另外还要注意[[热烧伤]]或[[中毒]]所引起的[[接触性皮炎]]。

2.慢性眼部病变 毒性表皮坏死溶解型Stevens-Johnson综合征与[[瘢痕性类天疱疮]]非常相似。瘢痕性类天疱疮患者的[[睑球粘连]]比较常见，而Stevens-Johnson综合征则比较少见。在毒性表皮坏死溶解型Stevens-Johnson综合征的慢性期，典型皮肤病变有助于其诊断。在Stevens-Johnson综合征，眼部黏膜可出现与瘢痕性类天疱疮相似的慢性[[瘢痕]]，而且其持续的最长时间可达31年。瘢痕性类天疱疮患者的黏膜活检可发现[[基底膜]]的线状[[免疫]]沉着物。

慢性眼部病变的鉴别诊断还包括由[[细菌]]、药物、[[变应原]]、[[化学烧伤]]、[[维生素A]]缺乏等引起的慢性角结膜炎和[[沙眼]]等。仔细询问病史有助于与Stevens-Johnson综合征的鉴别诊断。
==史-约综合征的并发症==
可以并发严重的[[前葡萄膜炎]]、[[角膜溃疡]]、[[睑内翻]]、[[睑球粘连]]、[[角膜]]血管化和泪膜不稳定等。
==史-约综合征的预防和治疗方法==
无特殊有效的预防手段。
===史-约综合征的西医治疗===
(一)治疗

1.全身性治疗 [[毒性]][[表皮坏死]]溶解型[[Stevens-Johnson综合征]]的治疗比较困难。这种患者的病变较严重且需要特殊的护理和药物治疗，特别关键的是对体液平衡、[[呼吸]]功能、营养状态的监护和病变部位的细致护理。这种患者应当送到[[重症监护病房]]治疗。维持患者的体液平衡也是至关重要的。

50%以上的毒性表皮坏死溶解患者死于[[脓毒血症]]，因此[[炎症]]的控制是十分关键的。一般认为对培养阳性的脓毒血症患者应根据[[药物敏感试验]]的结果选择[[抗生素]]。局部的脱落[[皮肤]]可使用[[硝酸银]]溶液[[湿敷]]。[[生物]]性覆盖物如[[尸体皮]]肤、猪皮、[[羊膜]]在局部的遮盖能够起到减轻[[疼痛]]、预防[[感染]]的作用。

[[糖皮质激素]]在Stevens-Johnson综合征毒性表皮坏死溶解患者的应用，目前尚有争议。某些研究结果表明，高剂量的糖皮质激素可能会改善[[坏死]]溶解，并促进患者的痊愈。全身应用糖皮质激素的剂量可达：[[泼尼松]]40mg/d或[[甲泼尼龙]]750mg/d。由于缺乏糖皮质激素疗效的确切证据，所以另外一些学者认为对[[皮肤病]]变严重的病例不应使用糖皮质激素，而且糖皮质激素并不能影响患者的预后。某些患者甚至在使用糖皮质激素后可能出现病情恶化的现象。

Stevens-Johnson综合征毒性表皮坏死溶解的病程变化较大，因此也使得糖皮质激素的使用更加困难。由于[[激素]]应用存在各种[[并发症]]如感染、[[胃肠道出血]]、创口愈合不良、病程延长和[[脓毒败血症]]，所以糖皮质激素在重症Stevens-Johnson综合征毒性表皮坏死溶解患者的应用要具体情况具体分析。

2.眼部治疗 在Stevens-Johnson综合征的[[急性期]]，应保持眼部清洁。这包括[[结膜囊]]的频繁平衡盐液冲洗和预防性的抗生素使用。另外，[[人工泪液]]的频繁点眼也有利于维持[[角膜]]上皮的完整性。对Stevens-Johnson综合征引起的[[前葡萄膜炎]]可考虑使用[[环磷酰胺]]。

局部应用糖皮质激素的意义目前尚未确定，常在出现[[继发感染]]时应用。糖皮质激素的应用可能会减轻[[睑球粘连]]，能够起到减轻炎症的作用。对于糖皮质激素的应用，应当慎重并密切观察其并发症的发生。如果出现[[角膜炎]]症，应进行[[病原体]]培养并选用有效的抗生素。局部应用[[环孢素]]的疗效尚未确定。

如果出现[[角膜穿孔]]，可考虑进行板层角膜移植或穿透性角膜移植。在急性期，也可以使用[[结膜]]瓣来覆盖眼表面。并可尝试进行睑球粘连的分离，但睑球粘连容易反复发生。可以使用Saran[[绷带]]或睑球粘连环与绷带式[[角膜接触镜]]联合应用来预防睑球粘连。另外，还可以使用塑料绷带。可使用[[褥式缝合]]将Saran绷带固定于结膜穹隆部。塑料绷带可一直使用到急性期结束，其在小儿的[[耐受性]]要高于睑球粘连环和绷带式角膜接触镜。

3.慢性眼部疾病的治疗 慢性Stevens-Johnson综合征毒性表皮坏死溶解的处理比较困难，而[[倒睫]]更加难以处理。医生可通过拔除、[[冷冻]]、氩激光、[[电解]]、[[睑板]]切开术来破坏[[睫毛]]。[[睑缘]]的-20℃～-30℃冷冻能够破坏80%以上的睫毛。医生可以将探头放置在睑缘后2～3mm的结膜部位，组织达到适宜温度所需要的时间为40～60s。两次冷冻之间应该间隔一段时间的解冻期。

[[瘢痕性睑内翻]]和结膜的[[表皮]]化能够导致角膜受损。为矫正[[睑内翻]]，可行内翻矫正联合[[黏膜]][[移植]]。慢性期可能会出现[[鼻泪管阻塞]]、[[泪道阻塞]]和[[泪道狭窄]]，而有时这些可阻止[[干眼症]]的出现而不需要纠正。有时还可出现[[泪囊炎]]或[[泪溢]]现象，这时需要进行[[硅胶]]管泪道插入和[[泪囊鼻腔吻合术]]。

Stevens-Johnson综合征毒性表皮坏死溶解患者在结膜[[瘢痕]]和[[泪小管]]瘢痕后发生[[干燥性角膜结膜炎]]时，可使用适当的人工泪液来处理。医生可选用不含[[防腐剂]]的[[甲基纤维素]]制剂点眼，因为防腐剂可能会加重某些患者的干眼症。

局部应用糖皮质激素有助于控制炎症、预防进一步的睑球粘连。某些黏膜溶解剂如[[N-乙酰半胱氨酸]]能够抑制黏液丝形成和异常的黏液分泌。另外，外侧和内侧[[睑缘缝合术]]能够通过减少有效的眼表[[蒸发]]面积来改善眼部[[症状]]。绷带式角膜接触镜有助于保护角膜，预防永久性角膜上皮缺损。由于这些患者的眼表条件差、黏[[蛋白]]分泌减少，所以医生应密切观察其有无接触镜紧贴[[综合征]](tight lens syndrome)的出现。绷带式角膜接触镜容易引起[[感染性]]角膜炎。

局部及全身性应用的[[维生素A]]能够改善Stevens-Johnson综合征儿童患者的眼表面状况，从而具有一定的治疗作用。在局部应用维生素A类物质(retinoid)后患者可出现症状减轻、[[视力]]提高，孟加拉红[[染色]]、Schirmer试验和鳞状[[化生]]都会有所改变。可局部应用0.01%～0.05%的维生素A[[眼膏]]2次/d涂眼。维生素A的应用可增加[[眼部感染]]和[[睑缘炎]]的发生，为减少其[[副作用]]可逐渐减少用量。

在处理由Stevens-Johnson综合征毒性表皮坏死溶解引起的永久性角膜上皮[[功能障碍]]患者时，可行角膜上皮成形术。将[[受体]]角膜行浅层切除后，将[[供体]]的角膜植片放置在同一位置。这时，角膜上皮[[细胞]]就可以延伸并覆盖受体的角膜和结膜。

一旦[[上皮]]生长稳定后，就可以进行Ⅱ期[[角膜移植]]以提高视力和去除角膜基质瘢痕。这些患者的主要术后并发症包括药物性角膜上皮损伤、倒睫和黏[[蛋白缺乏]]。

对那些角膜上皮愈合不良的Stevens-Johnson综合征患者，可考虑试用人工角膜。人工角膜的主要并发症包括[[眼睑蜂窝织炎]]、人工角膜脱出、[[房水]]渗漏、人工角膜后膜、[[眼内炎]]和进行性[[青光眼]]等，在选择该治疗方案时应全面考虑其利弊。

(二)预后

Stevens-Johnson综合征毒性表皮坏死溶解对全身的损害较大，其并发症可能会终生存在。Stevens-Johnson综合征毒性表皮坏死溶解的预后与早期的严重程度关系密切。为进一步减轻该病对视力的损害，最重要的是防止并发症的出现。为改善其预后，在皮肤病变早期对眼部进行详细的检查是非常必要的。同时，要考虑到其严重的并发症，如倒睫、角膜上皮疾患和[[继发性感染]]。角膜上皮成形术、睑缘缝合术、无防腐剂人工泪液和矫正倒睫都可能有助于改善该综合征的预后。
==参看==
*[[眼科疾病]]
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