医学微生物学/肾综合征出血热病毒

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[[肾综合征]][[出血热]]（Hemorrhagic fever with renalsyndrome,[[HFRS]]）是由HFRS[[病毒]]引起，由鼠类等传播的自然疫源性急性病[[毒性]][[传染病]]。以往此病在中国和日本被称为[[流行性出血热]]，在朝鲜和韩国被称为朝鲜出血热，在前苏联被称为[[远东出血热]]和[[出血]]性[[肾炎]]，在斯堪的纳维亚国家被称为[[流行性肾病]]。1980年[[世界卫生组织]]将其统一命名为肾综合征出血热。

HFRS病毒首先由韩国李镐汪等在1978年从该国[[疫区]]捕获的[[黑线姬鼠]]肺组织中分离出，并根据分离地点称为汉滩病毒（Hantaan virus）。此后各地相继从不同动物及病人体内分离出许多株病毒，现国际上通称为HFRS病毒。根据此病毒的形态学和[[分子]][[生物学]]特征。目前已将其归入尼亚[[病毒科]](Bunyaviridae)，另立为一个属， 命名为[[汉坦病毒]]属(Hantavirus)。

== 一、[[生物学性状]]==

'''（一）形态结构'''

病毒体呈圆形或卵圆形，直径90～110nm，有囊膜，囊膜上有突起。HFRS病毒的[[核酸]]为单股负链[[RNA]]，分为L、M、S三个片段。[[分子量]]分别为2.7×106、1.4×106和0.6×106道尔顿。三个片段的硷[[基序]]列互不相同，但都具有同样的3′末端，为“3′AUCAUCAUCUG”，这一序列不同于布尼亚病毒科的其他属病毒。HFRS病毒具有四种[[蛋白]]组成，即N、G1、G2和L。N为[[核蛋白]]，由S片段编码，其主要功能是包裹病毒RNA的三个片段，该蛋白[[免疫原性]]强。G1和G2均为[[糖蛋白]]，由M片段编码，上面有中和[[抗原]][[位点]]和[[血凝]]活位点。这二种抗原位点是独立存在的，但也可部分重叠。L为RNA[[多聚酶]]，由L片段编码，在[[病毒复制]]中起重要作用。HFRS病毒的成熟方式为[[芽生]]成熟，其成熟过程与[[细胞]]的[[高尔基氏体]]和[[内质网]]有关。病毒在pH5.6～6.4时可[[凝集]]鹅[[红细胞]]。

'''（二）培养特性'''

多种[[传代]]、原代及[[二倍体细胞]]均对HFRS病毒敏感，实验室常用[[非洲绿猴]]肾细胞（VeroE6）、人[[肺癌]]传代细胞（A549）等来分离培养该病毒。病毒在细胞内一般不引起可见的细胞病变，通常需采用[[免疫学]]方法检测证实。易感动物有多种，如黑线姬鼠、长爪[[沙鼠]]、小白鼠、大白鼠等，但除了小白鼠乳鼠[[感染]]后可发病及致死外，其余均无明显[[症状]]。

'''（三）[[病毒型]]别'''

已证实HFRS病毒与其他出[[血热]]病毒无关，与布尼亚病毒科其他4个属的病毒也无血清学关系。采用[[血清学]]方法（主要是空斑减少[[中和试验]]）以及RT—PCR技术和酶切分析方法，可将HFRS病毒分为不同型别，即汉滩病毒（Ⅰ型，又称[[野鼠]]型）、汉城病毒（Ⅱ型，又称家鼠型）、普马拉病毒（Ⅲ型，又称棕背鼠型）、希望山病毒（Ⅳ型，又称草原田鼠型）、泰国病毒（Ⅴ型）、Dobrava病毒（Ⅵ型）、Thottapalaym病毒（Ⅶ型）以及1993年在美国西南部暴发的汉坦病毒肺综合征的病原。其中前4型经世界卫生组织汉坦病毒参考中心认定的，而后4型则尚未最后认定。从我国不同疫区、不同动物及病人分离出的HFRS病毒，分属于Ⅰ型和Ⅱ型，两型病毒的[[抗原性]]有交叉。

'''（四）[[抵抗力]]'''

HFRS病毒抵抗力强。对酸（pH3）和[[丙酮]]、[[氯仿]]、[[乙醚]]等[[脂溶剂]]敏感。一般[[消毒剂]]如来苏尔、[[新洁尔灭]]等也能[[灭活]]病毒。病毒对热的抵抗力较弱，56～60℃30分钟可灭活病毒。[[紫外线]]照射（50cm、30分钟）也可灭活病毒。

== 二、[[致病性]]与[[免疫性]]==

'''（一）流行特点'''

目前世界上已发现能携带本病毒的鼠类等动物百余种，[[疫源地]]遍及世界五大洲。在亚洲、欧洲、非洲和美洲28个国家有病例报告。我国是HFRS[[疫情]]最严重的国家，自本世纪30年代首先在黑龙江省孙吴县发现此病后，疫区逐渐扩大，现已波及二十八个省、市、自治区。自80年代中期以来，年发病人数超过10万，[[病死率]]为3～5%，有的地区高达10%。

黑线姬鼠和[[褐家鼠]]是我国各疫区HFRS病毒的主要[[宿主]]动物和[[传染源]]。此病有明显的地区性和季节性，这种地区性和季节性与鼠类的分布与活动有关。Ⅰ型HFRS发病多集于秋冬之间，Ⅱ型则多集中于春夏之间。HFRS的[[传播途径]]尚未完全肯定，认为可能的途径有3类5种，即动物源性传播（包括通过[[呼吸道]]、[[消化道]]和[[伤口]]3种途径）、[[虫媒]]传播和[[垂直传播]]。其中传播源性传播是主要的传播途径，即携带病毒的动物通过[[唾液]]、尿、粪排出病毒污染环境，人或动物通过呼吸道、消化道摄入或直接接触感染动物受到传染。螨类也可能是一病的[[传播媒介]]。

'''（二）致病性'''

[[潜伏期]]一般为两周左右，起病急，发展快。典型病例具有三大主症，即发热、出血和[[肾脏损害]]。[[临床经过]]分为[[发热期]]、[[低血压]][[休克]]期、水尿期、[[多尿]]期和恢复期。HFRS的发病机理很复杂，有些环节尚未完全搞清。目前一般认为病毒直接作用是发病的始动环节，而[[免疫]]病理损伤也起重要作用。[[病毒感染]]造成[[病毒血症]]以及全身[[毛细血管]]和[[小血管]]损伤，引起[[高热]]、[[寒战]]、[[乏力]]、全身酸痛、[[皮肤]]和粘膜出现[[出血点]]或[[出血斑]]，重者还可有腔道或各脏器出血、肾脏损害出现[[血尿]]、[[蛋白尿]]，[[电解质紊乱]]。广泛的毛细血管和小血管损伤引起的出血、[[血浆]][[渗出]]和[[微循环]]障碍等造成低血压或休克。病程早期[[血液]]中lgE水平增高，提示Ⅰ型[[变态反应]]可能通过[[血管]]活性物质的作用，使小血管扩张，渗出增加。另外在早期病人体内即可出现大量[[循环免疫复合物]]，在血管壁、[[血小板]]、[[肾小球]]及[[肾小管]]上有[[免疫复合物]]沉积，[[血清]]补体水平下降；血清中也可检出抗[[基底膜]]和抗心肌抗体，这些现象表明Ⅲ型和Ⅱ型变态反应造成的免疫病理损伤也参与了HFRS的致病。

'''（三）免疫性'''

人对HFRS病毒普遍易感。过去认为HFRS以[[显性感染]]为主，但近年来的监测研究表明，人群感染后仅少数人发病，大部分人呈[[隐性感染]]状态，特别是Ⅱ型疫区的人群[[隐性感染率]]更高。感染后[[抗体]]出现早，[[发热]]1～2天即可检测出lgM抗体，第7～10天达高峰；第2～3天可检测出lgG抗体，第14～20天达高峰，lgG抗体在体内可持续存在30余年。近年来的研究结果表明，在不同的抗体成份中，对机体起免疫保护作用的主要是由G1和G2糖蛋白刺激产生的[[中和抗体]]和血凝抑制抗体，而由N蛋白刺激产生的[[特异性抗体]]在免疫保护中也起一定作用。

以往曾认为HFRS病人的[[细胞免疫]]功能呈抑制状态，而近年来的研究表明，细胞免疫在对HFRS病毒感染的免疫保护中起同样起重要作用。特别是观察到HFRS病人的抑制性T细胞功能低下，致使杀死性T细胞和B细胞功能相对增强，一些[[细胞因子]]（如[[白细胞介素]]1、[[干扰素]]、[[肿瘤坏死因子]]、白细胞介素2[[受体]]、[[前裂腺素]]E2等）的水平在HFRS的不同病期也有明显变化。值得指出的是，上述细胸免疫（包括一些细胞因子）与特异性抗体一样，除参与抗感染免疫，具有抵御和清除病毒的作用以外，也参与变态反应，即也可能是造成本病免疫病理捐赠伤的原因之一。

HFRS病后可获持久免疫力，一般不发生再次感染发病，但隐性感染产生的免疫力多不能持久。

== 三、[[微生物学]]诊断==

'''（一）病毒分离'''

病人[[急性期]]血液、[[尸检]]组织或感染动物的肺、肾等组织均可用于病毒分离，组织需研磨成悬液。常用Vero-E6细胞分离培养，培养7～14天后，用[[免疫荧光]][[染色]]法检查细胞内是否有病毒抗原，[[胞浆]]内出现黄绿色颗粒荧光为阳性。也可取检材[[接种]]易感动物来分离病毒，常用者为小白鼠乳鼠，通过腹腔或脑内接种，接种后逐日观察动物有无发病或死亡，并定期取动物脑、肺等组织，冰冻切片或将组织研磨成悬液后分别用免疫荧光法或ELISA检查是否有病毒抗原。用细胞或动物分离培养阴性者继续盲传，连续三代阴性者方能肯定为阳性。此外在进行动物实验时采取严格的[[隔离]]及防护措施，以防止发生实验室感染。

'''（二）[[血清学检查]]'''

1．检测特异性lgM 抗体：此抗体在发病后第1～2天即可检出，急性期阳性率可达95%以上，因此检测此抗体具有早期诊断价值。根据情况可选用间接免疫荧光法（IFAT）和ELISA，后者又可分为lgM捕捉法和间接法，其中以lgM捕捉法的敏感性和特异性为最好。

2．检测特异性lgG抗体：病后特异性lgg 抗体出现较早，维持时间很长，因此需检测[[双份血清]]（间隔至少一周），[[恢复期血清]][[抗体滴度]]比急性期升高4倍以上可确诊。常用检测方法为IFAT和ELISA。此两种方法还可用于血清[[流行病学调查]]。

3．检测血凝抑制抗体：采用[[血凝抑制试验]]检测病人血清中的特异性血凝抑制抗体，在辅助诊断和流行病学调查中也较常用。

== 四、防治原则==

'''（一）一般预防'''

主要采取[[灭鼠]]、[[防鼠]]、灭虫、[[消毒]]和个人防护等措施。

'''（二）特异预防'''

目前国内外已初步研制出三类HFRS[[疫苗]]，即[[纯化]]鼠脑[[灭活疫苗]]（分别由朝鲜、韩国及我国研制）、[[细胞培养]]灭活疫苗（包括Ⅰ型疫苗和Ⅱ型疫苗，均由我国研制）和[[基因工程]]疫苗（由美国研制）。最近我国研制的[[二类疫苗]]已在不同疫区进行大量人群接种，预防效果正在观察监测之中。

'''（三）治疗原则'''

对HFRS应坚持“三早一就”（早发现、早休息、早治疗、就近治疗）。目前尚无特效[[疗法]]，主要是采取以“液体疗法”为基础的综合治疗措施。有报道[[病毒唑]]和病人恢复期血清对早期病人有一定疗效。
==参看==
*[[肾综合征出血热病毒]]
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