先天性纯红细胞再生障碍性贫血

[[先天性纯红细胞再生障碍性贫血]]又称Diamond-Blckfan[[综合征]](Diamond-Blackfan anemia，DBA)是一种少见的先天性纯红细胞再生障碍，以[[贫血]]为主要[[临床表现]]，并累及多系统组织为本病主要临床特征。
==先天性纯红细胞再生障碍性贫血的病因==
(一)发病原因

本病偶见于同胞兄妹中，提示此病为[[遗传性疾病]]。仅不足10%患者有家族史，其余多数患者呈散发性。1/3患者为[[常染色体]]显性遗传，其余为隐性[[遗传]]。通过[[连锁分析]]揭示DBA的遗传[[基因位点]]至少有3个，其中2个[[位点]]已确定，分别为19q13.2和8p23.3-p22。已在19q13.2区[[克隆]]出相关的致病[[基因]]，为[[核糖体蛋白]]S19(ribosomal protein S19，RPS19)基因。序列分析发现约25% DBA患者具有RPS19[[突变]]。

(二)发病机制

发病机制尚不十分清楚。常规[[集落]]培养显示DBA患者[[骨髓]]红系[[祖细胞]](BFU-E及CFU-E)显著减少或缺如。已有的实验研究结果表明DBA患者体内不存在与红系造血缺陷有关的[[细胞]]及[[体液免疫]]功能紊乱，且其骨髓[[基质]]支持造血功能良好。目前较为一致的观点认为DBA患者红系祖细胞有内在性的质的异常，从而导致其对多种调控红系祖细胞[[分化]]与[[增殖]]的[[造血细胞]][[生长因子]](HGFs)反应性降低。由于DBA存在与W/Wv及sl/sld小鼠较为相似的血液学异常，人们推测DBA发病机制可能与c-kit[[受体]]/[[配体]](KL)系统有关。另有研究发现，DBA患者CD34+ 细胞在单一或联合的EPO，IL-3，IL-6及GM-CSF刺激下，BFU-E产率仍低下或缺如，向上述培养体系中加入KL可以明显增加BFU-E集落产率及体积，提示其CD34 细胞c-kit受体表达无异常。[[贫血]]的发生可能为体内KL生成不足或缺乏所致。有人认为多数DBA[[原发性]]缺陷不在于c-kit/KL系统，只部分患者存在c-kit/KL系统某些异常，此点反映了本病的[[异质]]性，这些异常解释部分患者病情发展与转归的不同。Fit-3配体(FL)体外并不协同KL刺激DBA患者骨髓BFU-E生长，且其体内存在与正常人相同的低水平FL，提示某些DBA红系生长不良与FL无关。

目前研究证实DBA患者并不存在SCL基因与GATA[[基因表达]]及其[[蛋白]]产物结构异常，但其E蛋白表达显著低下，而KL体外可以纠正这一缺陷，因此从[[分子]]水平上揭示KL可能通过促进SCL/E蛋白[[异源二聚体]]形成发挥其刺激DBA红系造血作用。E蛋白异常与DBA红系造血缺陷间关系有待更进一步研究。 现已明确，DBA患者EPO与EPO-R基因表达及其[[蛋白质]]结构均无异常，亦不存在抗EPO-R[[抗体]]，但尚不能完全除外DBA存在EPO与EPO-R结合后信号传递异常。与同等贫血程度的其他良性贫血(如[[缺铁性贫血]]等)患者比较，DBA患者[[血清]]EPO水平升高更为显著，此变化对于保护体内残存的红系祖细胞避免过多过快[[凋亡]]可能具有重要的[[生理学]]意义。
==先天性纯红细胞再生障碍性贫血的症状==
[[贫血]]为DBA主要[[临床表现]]，大约35%患儿出生时即表现有贫血。[[先天性纯红细胞再生障碍性贫血]]另一显著临床表现为与[[Fanconi贫血]](FA)近似，有较之更轻的先天性体格发育[[畸形]]。约1/4患儿合并轻度先天异常，如斜眼、[[乳头]]内缩、[[蹼状颈]]、[[手指]]或[[肋骨]]的异常。

综合文献报道，有学者提出如下诊断标准：①出生1岁内即出现大细胞性(或正[[细胞]]性)[[正色]]素性贫血;②[[网织红细胞]]绝对数减少;③[[骨髓增生]]活跃，伴选择性红系[[前体细胞]]明显减少;④[[白细胞]]数正常或稍降低;⑤[[血小板]]数正常或稍增高。典型病例不难诊断。
==先天性纯红细胞再生障碍性贫血的诊断==

===先天性纯红细胞再生障碍性贫血的检查化验===
1.外周血象 呈正[[细胞]][[正色]]素性[[贫血]]，[[血红蛋白]]10～90g/L，[[网织红细胞]]绝对值减少，婴幼儿患者一般不伴有外周血[[白细胞]]及[[血小板减少]]。继发[[脾功能亢进]]可导致[[全血细胞减少]]，且有巨幼样变。

2.[[骨髓]]象 [[增生]]良好，但红系显著减少，其他骨髓细胞均正常。

3.[[红细胞]]存活时间正常。

4.[[血清铁]]及血清铁饱和度增加，[[胎儿]]血红蛋白增加，i[[抗原]]持续存在。

5.血[[胆红素]]和[[粪胆原]][[排泄]]正常。

根据病情、[[临床表现]]、[[症状]]、[[体征]]选择做[[心电图]]、[[B超]]、[[X线]]等检查。
===先天性纯红细胞再生障碍性贫血的鉴别诊断===
应注意与[[Fanconi贫血]]，儿童一过性原始[[红细胞]]缺乏症(TEC)，慢性[[溶血性贫血]]并发B19微小病毒[[感染]]，Pearson[[综合征]]及[[软骨]][[毛发]]发育不良综合征相鉴别，其中[[先天性纯红细胞再生障碍性贫血]]与FA鉴别诊断尤为重要。
==先天性纯红细胞再生障碍性贫血的并发症==
1.[[先天性纯红细胞再生障碍性贫血]]患者易并发多种[[恶性肿瘤]] 文献报道的先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者480余例，其中12例于确诊后2～43年并发恶性肿瘤，其中[[急性髓细胞白血病]](AML)6例，[[急性淋巴细胞白血病]]([[ALL]])1例，[[霍奇金病]](HD)2例，[[骨髓增生异常综合征]](MDS)2例及[[肝细胞癌]]1例。

2.长期应用[[激素]]治疗者可合并[[发育障碍]]及[[继发感染]]。

3.病情进展可导致[[心力衰竭]]，晚期因[[输血]]过多可继发[[血色病]]，或心源性[[肝硬化]]。
==先天性纯红细胞再生障碍性贫血的西医治疗==
(一)治疗

输[[红细胞]]和[[肾上腺皮质激素]]是有效的治疗方法，可使患儿维持正常生活。但由于病程较长,长期输红细胞可继发[[血色病]]，需要特别注意。[[肾上腺皮质激素类药物]]主要的[[合并症]]为[[发育障碍]]及[[继发感染]]。

1.肾上腺皮质激素类药物 约75%患者对肾上腺皮质激素治疗有反应，但仅少数患者可获持续性缓解，超过80%有效患者成为肾上腺皮质激素依赖者。临床上[[泼尼松]]治疗[[先天性纯红细胞再生障碍性贫血]]的推荐剂量为2mg/(kg.d)，连续1个月以上，此后根据疗效反应来调整泼尼松剂量与疗程，无效者可试验性应用大剂量[[甲泼尼龙]](HDMP)，100mg/(kg.d)，[[静脉]]输注，连续3天，以后逐渐减量。有报道先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者17例中9例经甲泼尼龙(HDMP)治疗后，无需维持剂量泼尼松而获持久疗效。但鉴于甲泼尼龙(HDMP)[[毒副作用]]明显，临床上对本[[疗法]]应持慎重态度。有学者报道改用口服甲泼尼龙(HDMP)可减轻其毒副作用。 2.HGFs 已有[[红细胞生成素]] (rhEPO)，rhIL-3及rh莫拉司亭(GM-CSF)单用，联合或序贯治疗先天性纯红细胞再生障碍性贫血，仅rhIL-3对部分患者有效。Bastion等应用rhIL-3治疗先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者25例，剂量由2.5μg /(kg. d)逐渐递增至10μg/(kg.d)，连续8～12周，其中13例患者获得持久性疗效。

3.[[异基因骨髓移植]](allo-BMT) 近年来allo-BMT已成功用于难治性先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者治疗。Greinix等对依赖[[输血]]先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者4例实施HLA匹配同胞[[供体]]的allo-BMT，除1例早期死于肺脏合并症外，其余3例于allo-BMT后分别存活3.0，7.4及10.6年，Kamofsky行为评分显示此3例患者生存质量良好。国际[[骨髓移植]]登记处(IBMTR)报道先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者10例allo-BMT疗效，8例接受HIL匹配同胞供体allo-BMT，其中6例已存活5～87个月，2年存活率高达72.0%;而另2例接受非HLA匹配供体者于allo-BMT后2周内死亡。最近有报道[[脐血]][[造血干细胞]][[移植]]治疗输血依赖先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者获成功。

4.其他 有人曾试用[[雄激素]]，但更须注意对患儿发育的影响。有人试用[[环孢素]]([[环孢素A]])，使[[血细胞比容]]增加，但不能持久。

新近有报告对1例因长期输血导致血色病的先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者应用[[重组人生长激素]](rhGH)治疗后，其生长速度明显加快。

(二)预后

不同[[遗传]]方式、多变的[[临床表现]]以及各异的体外[[生物学]]反应等提示本病可能为不同病因所致的一组[[异质]]性疾患。患者存活期及存活质量取决于其临床疗效反应，为寻求疗效更为确切的治疗手段(如[[基因治疗]]等)，应进一步深入研究本病的[[分子]]生物学[[病理]]机制。
==参看==
*[[血液内科疾病]]
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[[分类:血液内科疾病]]