代丁

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通 用 名： [[阿德福韦酯片]] 商 品 名：[[代丁]] 英 文 名：Adefovir Dipivoxil Tablets 汉语拼音：Adefuweizhi Pian 本品主要成份为[[阿德福韦酯]]，其[[化学]]名为：9-[2 - [双(新戊酰氧[[甲氧基]])磷酰甲氧基]乙基][[腺嘌呤]]，其结构式为： 分 子 式：C20H32N5O8P 分 子 量：501.47　　 ==性状== 本品为类白色片　　 ==药理毒理== 药理作用 作用机制：阿德福韦是一种单磷酸[[腺苷]]的无环核苷类似物，在细胞[[激酶]]的作用下被[[磷酸]]化为有活性的[[代谢]]产物即阿德福韦[[二磷酸]]盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA[[多聚酶]]（[[逆转录酶]]）；一是与自然[[底物]][[脱氧腺苷]]三磷酸竞争，二是整合到[[病毒]]DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。 抗病毒活性：在[[转染]]HBV的人[[肝瘤]][[细胞系]]中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）为0.2～2.5uM。 [[耐药性]]：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到[[血清]]HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析（96～144周），确定了rtN236T和rtA181V[[变异]]与阿德福韦[[耐药]]有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4～14倍，产生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5～3倍，产生这种变异的2/3名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0～48周为0%（0/629），49～96周为2%（6/293），97～144周为1.8%（3/163），3年的累计发生率为3.9%。 交叉耐药性：在HBV DNA多聚酶[[基因]]上含对[[拉米夫定]]耐药相关[[突变]]（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的[[重组]]HBV[[变异株]]，在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药[[相关变异]]HBV的患者中，阿德福韦酯也显示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的[[中位数]]为4.3 log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与[[乙型肝炎免疫球蛋白]]耐药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。 毒理研究： 慢性毒性：在[[动物试验]]中，以[[组织学]]改变和/或[[尿素氮]]及血清[[肌酐]]升高为特征的[[肾小管]][[肾病]]，是阿德福韦酯的主要剂量限制性[[毒性反应]]。在动物试验中观察到的肾[[毒性]]发生的暴露量约为推荐的人治疗量（10mg/天）下的3～10倍。 遗传毒性：在体外小鼠[[淋巴细胞]]瘤试验中（有或无代谢[[活化]]），阿德福韦酯有[[致突变作用]]。在人外周[[血淋]]巴[[细胞]]试验中，无代谢活化时，阿德福韦酯能诱导[[染色体畸变]]。阿德福韦酯小鼠[[微核]]试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。 [[生殖]]毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对[[大鼠]]生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍），未见[[胚胎]]毒性和致畸作用。[[妊娠]]大鼠[[静脉注射]]给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于人体暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔[[畸形]]（[[全身性水肿]]，眼泡凹陷，[[脐疝]]和尾巴扭结）的发生率增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时未见不良影响。 致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时，未见[[致癌作用]]。　　 ==药代动力学== 文献报道：健康志愿者与慢性[[乙肝]]病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。单剂口服阿德福韦酯的[[生物利用度]]约为59%，服用0.58-4.00 h（中值=1.75 h）阿德福韦最大[[血药浓度]](Cmax)为18.4±6.26ng/mL。AUC0-∞为220±70.0 ng?h/ mL。[[血浆]]阿德福韦以二房室方式消除，末端[[消除半衰期]]为7.48±1.65 h。阿德福韦在浓度范围为0.1-25ug/mL时体外与人血浆或[[血清蛋白]]结合≤4%。静脉注射1.0或3.0mg/kg/天[[稳态]]分布体积分别为392±75和352±9mL/kg。[[口服给药]]后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。口服阿德福韦酯10mg稳态24 h从尿中回收阿德福韦45%。 健康中国男性受试者[[空腹]]口服[[单剂量]]10mg阿德福韦酯的研究结果分别为：AUC0-t为（224.75±69.67）ng?h/mL；AUC0-∞为（251.01±75.43）ng?h/mL；Cmax为（21.24±7.87）ng/mL；Tmax为（1.97±0.99）h；T1/2为（9.68±5.01）h。与国外研究结果相近似。 轻度[[肾损害]]（[[肌酐清除率]]≥50mL/min）对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人（肌酐清除率<50mL/min）或肾病末期病人需进行[[血液透析]]和调整服药间隔（见下表）。 计算的肌酐清除率（mL/min） 需进行血液透析 ≥50 20-49 10-19 <10 正常剂量即10mg/24h 10mg/48h 10mg/72h 10mg/7天 10mg/7天 中度和重度[[肝损害]]对阿德福韦酯的药代动力学影响不大，不需调整剂量。 食物不影响阿德福韦的药代动力学。　　 ==[[适应症]]== 本品适用于治疗[[乙型肝炎病毒]]活动复制和血清[[氨基酸]][[转移酶]]持续升高的[[肝功能]][[代偿]]的成年慢性乙型[[肝炎]]患者。　　 ==用法和用量== 患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。 成人（18～65岁）本品的推荐剂量为每日1次，每次mg，饭前或饭后口服均可。 治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。 患者应当定期监测[[乙型肝炎]][[生化]]指标、[[病毒学]]指标和血清标志物，至少每6个月1次。　　 ==[[不良反应]]== 国外临床研究中常见不良反应为虚弱、[[头痛]]、[[腹痛]]、[[恶心]]、（胃肠）[[气胀]]、[[腹泻]]和[[消化不良]]。国内临床研究中不良反应为[[白细胞减少]]（轻度）、腹泻（轻度）和[[脱发]]（中度）。临床研究中发生1例严重不良事件，为服用本品治疗29周后的1例[[急性粒细胞白血病]]M3型，经研究者判断与本品无关。　　 ==[[禁忌症]]== 阿德福韦酯禁止用于已证实对本品的任何组分过敏的病人。　　 ==注意事项== 1．病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韦酯。因此，停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。 2．对于[[肾功能]]障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。 3．使用阿德福韦酯治疗前，应对所有病人进行[[人类免疫缺陷病毒]]（HIV）[[抗体]]检查。使用抗乙肝治疗药物，如阿德福韦酯，会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的HIV产生作用，也许会出现HIV耐药。 4．单用[[核苷]]类似物或合用其他抗[[逆转录病毒]]药物会导致[[乳酸性酸中毒]]和严重的伴有[[脂肪变性]]的肝肿大，包括致命事件。 5．因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的[[避孕]]措施。　　 ==孕妇及[[哺乳期]]妇女用药== 未对孕妇和阿德福韦酯对HBV[[母婴传播]]的影响进行研究，因此，应对[[婴儿]]进行[[免疫]]，阻止婴儿[[感染]][[乙肝病毒]]；目前尚不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁，哺乳期妇女使用本品应避免授乳。　　 ==儿童用药== 阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜用于儿童和青少年。　　 ==老年患者用药== 阿德福韦酯在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。　　 ==[[药物相互作用]]== 阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时（＞4000倍），阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的[[肾脏]]消除途径，阿德福韦作为[[抑制剂]]或底物、由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。 阿德福韦通过[[肾小球]]滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏[[排泄]]。10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。 10mg阿德福韦酯与100mg拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特性都不改变。 10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高。　　 ==[[药物过量]]== 每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起[[胃肠道]][[副反应]]。如果发生过量服药，应对毒性反应进行监测并进行必要的治疗。 如果发生药物过量，必须监测患者是否有[[中毒]]的证据，必要时采取标准的[[支持疗法]]。 可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104mL/min。尚未进行[[腹膜透析]]清除阿德福韦的研究。　　 ==规格== 10mg　　 ==贮藏== 阴凉处、密封保存。　　 ==包装== 7片/瓶，14片/瓶，28片/瓶。　　 ==有效期== 暂定18个月　　 ==批准文号== 国药准字H20050803　　 ==生产企业== 企业名称：[[天津药物研究院]]药业有限责任公司 http://www.ganbing.org [[分类:药品]] {{乙型肝炎}}

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