临床生物化学/癫痫的生物化学

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[[癫痫]]症是最常见的[[神经系统疾病]]之一，其[[患病率]]在一般人口中每1000人约有5人。癫痫症不是一个独立的[[疾病]]，是由各种不同病因所引起的一种反复发作的临床症候群。有关癫痫的[[生化]][[代谢]]研究虽然从17世纪就开始进行探索，研究资料很多，但其系统的理解与探讨仍有限。

'''（一）脑[[能量代谢]]变化'''

癫痫发作活动的开始几分钟内，[[大脑]][[葡萄糖]]消耗及[[糖原]]酵解率增高，脑乳酸盐聚积。在持续发作整过程中，即使大脑氧供应充分，脑乳酸盐也增加，局部脑[[皮质]]及[[小脑]]在发作时葡萄糖利用率均增高。由于大脑葡萄糖代谢增快，氧需要量增加，因而发作的头几分钟内大脑葡萄糖及[[氧含量]]迅速下降，在发作2小时内脑皮质葡萄糖浓度一直低。癫痫全身发作头几秒钟内，脑[[磷酸肌酸]]浓度降低，而肌酸升高，[[ATP]]浓度稍降低。实验证明，癫痫发作时，脑血流量（CBF）、脑氧新陈代谢率（CMRo<sub>2</sub>）及葡萄糖利用率（CMRg<sub>1</sub>）增加与持续发作时间有关。有关大脑生化改变见表13-2：

表13-2　癫痫发作时生化变化

{| class="wikitable"
| 大脑
| 早期
| 晚期
| 系统
| 早期
| 晚期
|-
| 乳酸盐
| ↑
| ↑
| [[动脉]][[氧分压]]
| ↓
| →
|-
| ATP
| ↓
| →
| 乳酸盐
| ↑
| ↑
|-
| GABA
| →
| ↑
| [[血糖]]
| ↑
| ↓
|-
| 氨
| ↑
| ↑
| 〔K<sup>+</sup>〕
| →
| ↑
|-
| [[谷氨酸]]盐
| →
| ↓
| [[非酯化脂肪酸]]
| ↓
| ↓
|}

早期：发作5分钟晚期：发作后30-120分钟

↑增加；↓降低；→无改变

'''（二）[[神经递质]]的改变'''

⒈[[5-HT]] 有人报告[[利血平]]能减少5-HT合成，促使癫痫发作，适量使用5-HT可抗癫痫。测定5-HT代谢产物羟[[吲哚乙酸]]（5-HIAA），可见癫痫患者CSF内5-HIAA含量降低，其中[[原发性]]及[[头痛]]型癫痫病人[[脑脊液]]内5-HIAA降低更为显著。

⒉[[多巴胺]]测定癫痫病人脑脊液中[[儿茶酚胺]]发现患者脑脊液内[[多巴]]及多巴胺显著降低，而[[酪胺]]及对羟苯-β-[[羟乙胺]]却增加。因为脑内[[酪氨酸]]→多巴胺→[[肾上腺素]][[代谢途径]]活性降低，酪氨酸→酪胺→对羟苯-β-羟乙胺侧路途径活性[[代偿]]性增加所致。对癫痫[[大脑皮质]]病灶切除组织中多巴胺的测定，呈现癫痫病灶的多巴胺比其周围组织显著减少。有人报告癫痫鼠（EI）[[新纹状体]]及横隔核内多巴胺含量低，[[脑室]]内用[[氯化钙]]后含量增加，多巴胺含量增加的脑区就是[[钙调素]]及[[酪氨酸羟化酶]]高水平分布区。EI鼠脑[[生物胺]]含量低可能与其通过中枢性钙-钙调素依赖性生物胺[[合成机]]制的钙离子水平受损有关，因而增加了EI鼠癫痫[[抽搐]]的[[易感性]]。临床测定癫痫病人脑脊液中的多巴胺[[代谢物]]HVA可见降低。

⒊[[乙酰胆碱]]（Ach）多数人认为脑内Ach变化可能是激发癫痫发作的一个因素，分别给猫及[[鸡脑]]内注入少量Ach可导致癫痫发作。将Ach与抗胆碱[[酯酶]]药共同作用于大脑皮质，可观察到皮质[[细胞]]有规律地产生癫痫样放电。癫痫发作时，患者脑脊液及[[血液]]中Ach含量均显著增高，尤在即将发作时Ach上升更显著。有人对癫痫患者[[血清]]、脑脊液[[胆碱酯酶]]活性与各种临床特征进行比较分析，评价Ach-AchE系统在癫痫发病中的作用，其实验结果是86.8％患者血清胆碱酯酶活性显著升高。有疗效者AchE活性高，无疗效者[[酶活性]]较低。9例手术者中7例术前AchE活性升高，8例术后酶活性降低。

⒋γ-[[氨基丁酸]]（GABA）钴引起猫实验性癫痫发作时，大脑皮质GABA含量降低，降低程度与癫痫发作程度一致。GABA局部置于大脑皮质或注入颈动脉及脑室内能提高[[化学]]性癫痫[[阈值]]与听源性发作阈值。脑池内注射GABA能抑制脑内因注射谷氨酸与[[吡哆醛]]-5-[[磷酸]]所引起的癫痫发作。癫痫患者脑脊液中GABA水平有明显降低，而且脑脊液中GABA水平与癫痫患者发作频率有一定关系，[[抗癫痫药物]]可使癫痫患者脑脊液GABA水平提高。

⒌谷氨酸（Glu）谷氨酸是脑内含量最多的一种[[氨基酸]]，约为GABA的4倍，对[[中枢神经系统]]所有[[神经元]]起兴奋作用，现已确定癫痫性脑损害是[[兴奋性]]神经递质谷氨酸盐及[[天冬氨酸]]盐的兴奋性机制，破坏中枢神经元势能的[[神经毒素]]引起。正常状态下脑组织也有积聚谷氨酸的能力，但在癫痫条件下加剧谷氨酸的积聚。有关谷氨酸能[[受体]]，近年来发现兴奋性氨基酸（EAA）能作用于[[N-甲]]基-D-天冬氨酸盐（NMDA）受体而有抽搐活动的作用，因此将EAA视为癫痫触发因子。有人认为癫痫发作强度与谷氨酸量相关，同时与[[谷氨酸脱氢酶]]活力升高相一致。

⒍脑[[肠肽]]类目前认为脑肠肽是抗癫痫药物最有希望的一类[[神经肽]]，其中[[缩胆囊素]]（CCK-8）与癫痫发作有关。CCK-8能明显促使培养中的[[大鼠]]脑皮质[[突触]]体释放GABA。对[[遗传易感性]]听源性癫痫动物脑室内注入微量CCK-8则产生癫痫发作抑制作用，放射免疫法测定癫痫患者[[颞叶]]病灶内CCK含量均见减少。

'''（三）癫痫与[[环核苷酸]]'''

近年研究发现由刺激诱发抽搐及药物诱发抽搐时，脑内cAMP值及cGMP上升，实验性癫痫病灶组织内cAMP或cGMP值上升。环核苷酸在中枢神经系统内参与癫痫发病机制已有较多实验资料证明，动物癫痫抽搐及人类癫痫明显影响脑内环核苷酸水平。目前认为脑组织癫痫样放电，细胞内钙离子浓度增加，激活鸟苷酸[[环化酶]]，致癫痫脑内cGMP升高，同时从细胞内释放出生物胺及[[腺苷]]作用于突触，引起胞内cAMP含量增加，cAMP又作用于[[胞膜]]，改变胞膜离子通透性，减弱[[神经]]兴奋性，使发作停止或减弱，因而脑内cAMP水平提高有抗癫痫作用。脑内cGMP在抑制癫痫样放电及扩散的机制中有作用。有人测定癫痫患者脑脊液中cAMP及cGMP含量，其结果是cAMP在发作后第二天明显升高，而cGMP值与癫痫发作准备状态有关。

'''（四）癫痫与钙离子和钙调素'''

现已证实钙离子与癫痫的关系，钙离子细胞内流是癫痫发病的基本条件。在细胞水平上，癫痫的共同[[病理]]基础是[[脑神经]]元异常放电，这种自发性放电是短暂加速的钙离子内流和缓慢钙离子内流引起的[[细胞膜]][[去极化]]。在癫痫状流首先产生缓慢去极化，这种去极化达到一定程度时就会触发钠离子内流，从而爆发一系列的迅速的去极化过程。在癫痫发作前，突触前末梢活性区域中高电子密度颗粒实验上是一种[[钙离子通道]]，它为钙离子进入细胞并触发癫痫发作提供了条件。钙离子内流也导致兴奋性氨基酸的释放，谷氨酸操纵钙离子通道，具有神经[[毒性]]和致痫性，而抑制性氨基酸GABA通过抑制钙离子通道，产生对中枢抑制作用。

钙调素（CaM）是人体重要的[[钙结合蛋白]]，为钙离子发挥作用的受体。CaM对神经兴奋性的影响是通过对突触部位的[[Ca]]<sup>2+</sup>-CaM依赖的[[蛋白激酶]]Ⅱ（CaMPKⅡ）活性调节进行的。直接将[[活化]]的GaMPKⅡ注入动物的神经元中可以直接改变[[神经细胞]]膜对离子通透性和神经细胞的兴奋性。由CaMPKⅡ介导的细胞膜通透性改变与癫痫状态下神经细胞膜的[[自动去极化]]有关。癫痫病人的神经兴奋性与CaMPKⅡ活性呈反比关系，CaMPKⅡ活性长时间降低可以导致癫痫发作。CaM作为钙离子这个[[第二信使]]的受体，其重要作用是调节细胞内cAMP和cGMP浓度，而cAMP和cGMP水平的改变与癫痫发作有关。CaM又能促进神经递质的合成和释放。已证实凡是DA水平上升幅度较大的脑区，CaM和酪氨酸羟化酶活性较高。有人报道，脑室内注入CaM[[拮抗剂]]，抑制CaMPKⅡ的活性，可减少GABA在脑脊液中的释放。
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